184720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-lipotropin hormon fragmens peptid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dek azonban nemcsak rövidebbek, gazdaságosabban eiőállíthatók, hanem a metabolizmus során, a lebontásnál létrejött peptid-fragmenseknek tulajdonítható mellékhatások veszélye is kisebb. A találmány szerinti peptidek továbbá hatásosak az úgynevezett ,,grip-teszt”-ben is. A találmány szerinti peptidekkel kezelt patkányok a ketrec padlója felett függő rudacskát mellső mancsaikkal hosszabb ideig fogják, mint a sóoldattal (placebo), vagy a-endorfinnai kezelt patkányok. Ez a farmakológiai tulajdonság különösen alkalmassá teszi a peptidek és származékaik bizonyos elmebetegségek kezelésében történő alkalmazását, melyekben az agyi funkciók csökkentése a kívánatos. A peptidek különösen neuroleptikus hatással rendelkeznek és megfelelőek például bizonyos sebizofren tünetcsoportok kezelésében. A peptideket ismert hordozókkal megfelelő hatásos dózisban, előnyösen 1 fig 1 mg testsúlykilo grammonként! adagban alkalmazhatjuk az alkalmazási módtól függően. Humán terápiában napi 0,1 mg 10 mg. előnyösen 0,5-2 mg napi dózis alkalmazható. A találmány szerinti peptidek mind orális, rektális, mind parenterális célra felhasználhatók megfelelő ismert gyógyszerészeti segédanyagok alkalmazá savai. Előnyösen a peptidek injekciós készítményként használhatók. Injekciós célra azokat oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk egy megfelelő közegben. Megfelelő kötő- és töltőanyagokkal összekeverve a peptideket orális célra megfelelő gyógyszerformákká alakíthatjuk (pirula, tabletta, drazsé vagy kapszula). A peptidekből készíthetünk kúp vagy spray kiszereié si formákat is. Különösen értékes készítményeket nyerünk, amikor a peptideket nyújtott hatású készítményekké dolgoz.zuk fel. Az (I) általános képletű peptidek közül előnyösek azok a peptidek, amelyeknél Rí jelentése L-Gln aminosav-gyök, R jelentése L-Lys aminosav-gyök és B jelentése L-Leu-OH vagy L-Leu L-Phe-L-Lys-OH csoport. Ami a találmány szerinti peptidek „A” csoportját illeti, az a peptid az előnyösebb, amelyben A jelentése Z2-L-Ser-L-Glu peptid-gyök, ahol Z2 jelentése előnyösen H-L-Thr vagy H-D-Thr maradék, valamint az olyan kevésbő hosszú szénatomszámú A gyökök érdemi módosításai, mely gyökökben A jelentése H-Q, -L-Thr-L-Ser-L-Glu-, Q-L-Thr-L-Ser L-Glu és Z3 -Q, -L-Thr-L-Glu, és amelyekben Qi jelentése előnyösen L-Met, L-Met(O) vagy L-Met(02), Q2 jelentése előnyösen dezamíno-Met, dezamino-Met(0)2 vagy e-amino-kaproil-csoport, Z3 jelentése előnyösen H-L-Phe, vagy dezamino-Phc. A H2N-ALK-CO gyök, amelyben ALK jelentése 1 6 szénatomszámú alkílén- vagy alkilidén-csoport, magában foglalja a glicil-, alanil-, (î-alanil-, valil-, ieucil-, izoleucil-, e-amino-kaproil- és a-metil-leucil amínosav-maradékokat is. Az alábbi példák vonatkozásában a következő szabályokat alkalmaztuk : I Ha a konfigurációt nem közöljük, akkor L-konfrguráció szerepel a példában. II A védő- és aktivál ó-csoportok jel ülésére az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: Boc = tercier-butiloxi-karbouil csoport, tBu = tercier butái-csoport, Me = metil csoport, ONp = p-nitro-fenoxi-csoport, Z = benziloxi-karbonil-csoport. III Az oldószerek és reagensek jelölésére az alábbi rövidítéseket vezettük be: To = toluol, EtOfl = etanol, Bu - butanol, Py = piridin, Ac = ecetsav vagy acetíl csoport, EtOAc = elil-acetát, Am = amilalkohol, I.A.N. vagy IÁN = izo-amil-nitrit, DMF - dimetilformamid, THE = tetrahidrofurán, DCC1 - diciklohexil-karbodi-inüd, DCHU = díciklohexil-kaibamid, TEA - trietilamin, TEA = trifluor-ecetsav, Wa = víz, N.E.M. = N-etilmorfolin, HOBt = N hidroxi-benztriazol. IV. Az a minosav-cso portok jelölésére az alábbi rö vidítéseket alkalmaztuk: Met = metionil csoport, Met(O) = metionil-szulfoxid-csoport, Met(02) = metionil-szulfon-csoport. Phe - fenilalanil-csoport, Pro = prolil-csoport, Ser - szeril-csőport, Lys = lizil-csoport, Arg = arginil -csoport, Thr = threonil-csoport, Glu = glutamil-csoport, Gin = glutaminil-csoport. Gly = glicii-csoport, Vtd = valil-csoport, Len = leucil-csoport, Alá = alanil-cső port, Me Leu = a-nietil-leucil csoport. Példák Kiindulási anyagok A) Boc-Gly-Phe-Met-OH és Boc Phc-Met-analógok szintézise 1. H Phe-Met-OMe.HCl 11,83 g Boc-Phe-OMe-t (Biochemistry 8, 4183, 1969) 100 ml metilénkloridban oldunk, majd 40 percig hidrogénkloridot vezetünk az oldatba. Az oldatot, szárazra pároljuk és 75 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. Rr (To:EtO 11/8:2) = 0,43 Si02-on. Olvadáspontja: 123 -124 °C. 2. Boc-Gly-Phe-Met-OMe 3,5 g Boc-Gly OH-t oldunk 30 mi DMF-ben, majd 0 °C-ra hűtjük, majd 1 ekvivalens mennyiségű TEA-t adunk az elegyhez. Ezután 10 °C-ra hütjük a keveréket és 1 ekvivalens mennyiségű etilklór-formiátot adunk hozzá. Az így nyert elegyet 10 percig keverjük. Ezután 30 ml DMF-ben levő 6,6 g H-Phe-Met OMe, 184.720 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
