184720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-lipotropin hormon fragmens peptid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány ß-lipotropin hormon (ß-LPH) fragmcntjéből származó olyan új peptidek és peptidszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek pszicho-farmakológiai aktivitással rendelkeznek. A ß-lipotropin 91 aminosavból álló polipeptid, mely a hipofízis hátsó lebenyében képződik és zsír-mobilizáló aktivitással rendelkezik. Néhány ß-LPH fragmens már ismert és az irodalomban is szerepel. Például ismert, hogy a y-lipotropin fragniens [ß-LPH-(l-58)] a ß-LPH-hoz hasonlóan zsír-mobilizáló tulajdonságú. A ß-melanotropinnak nevezett ß-LPH-(41-58) fragmens a melanociták stim ni ál ás ával befolyásolja a bó'r pigmentációját. Az is ismeretes, hogy a ß-LPH(6I-9I), (ß-endorfin) szekvencia fájdalomcsillapító hatású, és a morfinhoz hasonlóan naloxonnal antagonizálható, amely nyilvánvalóvá teszi, hogy mind a morfin, mind a ß-endorfin azonos receptorra hat. Időközben az is ismeretessé vált, hogy a ß-endorfin kis pcptid-fragmensei, mint például az a-endorfinnek nevezett ß-LPH-(61-76), ß-LPH-(6l-69) és a ß-LPH-(61-65) fragniens, affinitással rendelkeznek az opíat receptorra [Id.: Nature 258, 577, (1975)]. A Leu-enkefalin, [Leu65 ] ß-LPH-61-65) endogen és D-Ala 2-Met-en ke falin, [D-Ala6 2 ] ß-LPH-(6l-65) szintetikus peptidek opiat receptorra történő hatását szintén ismertették [ld.: Science 194, 330, (1976)]. A későbbiekben azt is megállapították, hogy a ]í3-LPi 1(61-91 )] -endorfin bizonyos pszicho-farmakológiai tulajdonságokkal is rendelkezik. Kzapeptid, például a patkányok menekülési viselkedés formájának kimaradását akadályozza a jól ismert, pálca-ugró vizsgálatban. A ß-endorfinnak az a tulajdonsága azonban nem közömbösíthető olyan ismert morfin antagonistákkal, mint a maloxon vagy a naltrexon, amely azt igazolja, hogy a ß-endorfin pszicho-farmakológiai aktivitása az előbbiektől független módon érvényesül az agy opiat receptorain. A ß-endorfinon kívül,a kisebb a-endorfin peptid-fragmensek, így a ß-LPH-(61-69) fragmens és a Met-enkefalin hasonló módon gátolják a menekülési reflexek kihalását. A -y-endorfin ß-LPH-(61-77) az a-endorfintól abban különbözik, hogy a C-terminális oldalon csak egy aminosav van addícionálva, más pszichofarmakológiai aktivitással rendelkezik, núnt az a- és ß-endorfin. Míg az. a-endorfin késlelteti a menekülési ösztön megszűnését, addig a y-endorfin éppen ellenkezőleg a menekülési reflexek kihalását elősegíti. Érdemes megjegyezni, hogy az a-endorfin C-terminális részéhez történő aminosav-maradék addíciója eredményezi a viselkedési mód ilyen lényegbeli megváltoztatását. A 7ó.02289. számú hollandiai szabadalmi bejelentés (nem közzétett) ismerteti, hogy a ß-LPH-962-77) aminosav szekvenciával rendelkező peptidek, valamint az azokból származó szorosabb értelemben vett analógok nagyobb mértékben gyorsítják a menekülési reflexek kihalását, mint a y-endorfin. Továbbá, a y-endorfinnal ellentétben az említett peptideknek nem olyan erős az affinitásuk az opiat receptorokra, ülőre nem vált módon azt tapasztaltuk, hogy a ß-LPM-(62- 77) teljes pepiid szekvenciája nem szükséges az említett viselkedési forma megtartásához (a kihalás gyorsítása ). A találmány szerinti új peptidek (I) általános képlete) A-R-L-Ser-Ri-L-Thr-L-Pro-L-Leu-L-Val-L-Thr-B, amely (I) általános képletben R jelentése L-Lys aminosav-maradék, Rj jelentése L-Glu vagy L-GIn aminosav-maradék és ha B jelentése L-Leu-OH, akkor A jelentése hidrogénatom H-L-Glu, Z3 -L-Glu, ahol jelentése H-L-Ser, H-D-Ser, H-L-Leu dezamino-Ser, 2,3-dihidroxi-propanoil, Z2-L-Ser-L-Glu, ahol Z2 jelentése H-L-Thr,H-D-Thr, dezamino-Thr vagy 2,3- -dihidroxi-butanoil, H-Qi-L-Thr-L-Ser-L-Glu, ahol Qi jelentése L-Met, L-Met(O), L-Met(02), L-Iæu Q2 -L-Thr-L-Ser-L-Glu, ahol Q2 jelentése H-D-met, ß-Ala, H-D-Met(O), ILD-Met(02), dezamíno-Met, dezamino-Met(02); dezamino-Met(O), 6-amino-hexakoil, 2-Indroxi-4-metil-pentánod-,2-hidroxiA-metilüo-butanoil, 7.3 t -L-Thr-L-Scr-L-Glu, ahol Z3 jelentése H-L-Phe, dazamino-Phe, H-D-Phe H-Gly-L-Phe, H-L-leu-L-Phe, H-L-Ala-L-Phe, és Q i jelentése L-Met, L-Met(O), L-Met(02) és ha B jelentése D-Leu-OH, akk(3r A jelentése hidrogénatom, H-L-Thr-L■Ser-L-Glu-, HL-Ala-L-Phe-L-Met-L-Thr-L-Ser-L-Glu, H-Q''i -L-Thr-L-Ser-L-Glu-, ahol Q” jelentése L-Met, dezamino-Met(O), D-Met, ha B jelentése L-Leu-L-Phe-OH, akkor A jelentése ll-Q",-L-Thr-L-Ser-L-Glu, ahol Q"j jelentése L-Met és ha B jelentése L-Leu-L Plie-L-Lys-OH, akkor A jelentése hidrogénatom Z’2-L-Scr-L-Glu, ahol Z/2 jelentése H-L-Thr, H-L-Ala és ha B jelentése L-MeLeu-OH, akkor A jelentése Z"2 -1, Ser-L-Glu, ahol Zf,2 jelentése H-L-71 ír, Z’j-Q'i-L-Thr-L-Sct-L-Glu, ahol Z'3 jelentése H-Gly-L-Phe, és Q\ jelentése L-Met, L-Met(O), L-Met(02) és ha B jelentése (a ß-de hid ro)-Le u -O H, akkor A jelentése Z '2-L-Ser-L-Glu, ahol Z"2 jelentése H-L-Thr és ha B jelentése O-CH-COOM CH2CH-(CHj)2 akkor A jelentése Z'T -L-Ser-L-Glu, ahol Z 2 jelentése H-L-Thr. Közelebbről a találmány azokra a gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy vagy több (1) általános képlet szerinti pepiidet tartalmaznak. Az (I) általános képlet szerinti peptideket és peptid-származékokat lépésenként állítjuk elő isméit módon. Az itt hivatkozott vegyületek előállítására leggyakrabban alkalmazott módszer az alábbi három eljáxásváltozatban összegezhető: a) kondenzáló ágens jelenlétében szabad karboxil-csoportot tartalmazó aminosavat vagy pepiidet — amelyben a többi reaktív csoport védett - szabad aminocsoportot tartalmazó aminosavval, pepiiddel vagy aminnal - amelyben a többi reaktív csoport hasonlóan védett - kondenzálunk, vagy b) aktivált karboxil-csoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet - amelyben a többi reaktív csoport adott esetben védett, szabad NH2-csoportot tartalmazó aminosavval, peptiddel vagy aminnal, amelyben a többi reaktív csoport adott esetben védett, kondenzálunk, vagy c) szabad karboxd-osoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet -- ahol a reaktív csoportnak védettek -, aktíváit NI 12-csoportot tartalmazó aminosavval, peptiddel vagy aminnal, amelyben a többi reaktív csoport adott esetben védett, kondenzálunk, majd kívánt esetben a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk. A karboxil-csoportot aktiváló módszerek ismertek. 184.720 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
