184719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos oxipropanolamin-származékok előállítására

1

2

vagy megfelelő segédanyagokkal vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk, vagy oldjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható új, I általános képietű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Injekciós közegként előnyösen víz használható, amely az injekciós oldat készítésénél szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő vagy puffer-anyagokat tartalmazza. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- és citrátpufferek, az etanol, komplexképzők (mint az etiléndiamintetraecetsav és ennek nem toxikus sói), viszkozitásszabályozásra szolgáló nagymolekulájú polimerek (mint folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok, például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati zsírok és növényi olajok és szilárd halmazállapotú nagymolekulájú polimerek (mint polietilénglikolok), az orális adagolásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Az adagolási dózis a beteg korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűén alkalmazott egyéb kezelésektől, a kezelésnek gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól is függ. A napi hatóanyag-dózis 0,1—50 mg/testsúly kg. A kívánt eredmények elérésére 0,5—40, előnyösen .1,0-^20 mg/kg/nap dózis egyszeri vagy többszöri alkalommal történő adagolása hatásos.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értágító és 0-blokkoló hatását házinyúlon vizsgáltuk.

a) Értágító hatás vizsgálata

Házinyulakat 5 ml|kg 26%-os uretánnal elaltattuk. Az állatok hátsó lábának artériájába — az artériás vérnyomás folyamatos mérése céljából — katétert im-lan tál tunk. A vérnyomást elektromechanikus nyomásátalakítóval mértük. Az impulzusokat írószerkezettel regisztráltuk és kalibrálás után higanyos manóméterrel értékeltük ki.

A kiindulási érték meghatározása után mindkét nyaki verőeret 2 percre elzártuk, így időlegesen megnőtt a vérnyomás (CSE-reflex). Ezután a vizsgálandó anyagot 0,125 mg/kg dózisban intravénásán injektáltuk és 8 perc múlva újra kiváltottuk a CSE-reflexet. 15 perces időközökben újra beadtuk a vizsgálandó vegyületet logaritmikusán emelkedő dózisokban és minden esetben kiváltottuk a CSE-reflexet.

Azok az anyagok, amelyek ilyen körülmények között csökkentették a CSE-reflex által kiváltott vérnyomásnövekedést, értágító hatásúnak tekitnthetők. A vérnyomáscsökkentő hatás nagyságának a megítélésére kiszámítottuk azt a hatóanyag dózist, amely a CSE-reflexet 30 Hgmm-rel csökkentette (ED 30 Hgmm).

b) ^-Blokkoló hatás vizsgálata

A házinyulakat faketrecekben rögzítettük, a szívfrekvenciát elektródokra vezettük és frekvenciaszámláló berendezésen (mérési idő 15 másodperc) leolvastuk. Fül vénán át először 1 Jtg/kg izoprevalint injektáltunk, ez a szívfrekvenciát körülbelül 210 lüktetés/perc-ről körülbelül 370 Iüktetés/perc-re növelte. Ezután intravénásán beadtuk a vizsgálandó anyagokat emelkedő dózisban (az a) vizsgálatnál leírt módon) és

izoprevalin beadása után újra leolvastuk a szívfrekvenciát. Az izoprevalin által kiváltott tachycardia gátlását a ^-blokkoló hatás mértékének vettük. Meghatároztuk a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát, amely 50%-kal csökkentette az izoprevalin hatására fellépő növekedést (HDJ0).

A két kísérlet adatait az I. táblázatban adjuk meg. összehasonlító anyagként propranololt (1-izopropU-amino-3 -(1 -naftiloxi)-2-propanol) használtunk.

Az összes vizsgált anyag erős /3-blokkoló, ezenkívül kifejezett vérnyomáscsökkentő hatást mutat.

I. táblázat

Példa ED-3 0 Hgmm HDJ0

száma (/tíg/kg i.v.) (/tgikgi.v.)

2.d.

641

406

3.

1410

2485

4.a.

3420

762

4.b.

1910

3460

4.c.

2240

5222

4.f.

1860

931

4h.

3170

1338

4 j.

5790

4338

7.

3060

544

11.

1160

233

15.

400

59

16.a.

1359

160

16.b.

1580

487

16.c.

1920

569

161.

280

105

18.c.

420

252

30.f.

1980

154 .

34.

3780

1253

35 .b.

1620

991

Propranolol

> 3550

393

Az alábbi kiviteli példákban leírt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással az alábbi előnyös tulajdonságokkal rendelkező vegyületek állíthatók

elő:

4- { 2-hidroxi-3-[2-(2-allil-oxi-fenoxi)-etilamino]-propoxij-6-metil-indol,

4-1 2-hídroxi-3-[2-(2-metil-merkapto-fenoxi)-etil-amíno]-propoxi]-l -formil-indolin,

4-1 2-hidroxi-3-[2-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etil-amino]-propoxiJ-indazol,

4- { 2-mdroxi-3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-ainino J-propoxi| -indazol,

4- f 2-nidroxi-3-[2-(3-metoxi4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-propoxi)-indazol,

4-1 2-hidroXr-3-[2-(3-hidroxi-4-n-butoxi-fenil)-etil-aminoj-propoxü-indazol,

4- { 2-hidroxi-3-[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil-amino]-propoxil-indazol,

4-( 2-hidroxi-3-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-amino]-propoxÚ-indazoi,

4-/2-hidroxi-3-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-propii-2-amino]-propoxi) -in dazol.

Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló számos változat közül néhányat mutatnak be. Ez azonban nem jelenti az igényelt oltalmi kör korlátozását.

184.719

5

10

15

20

25

30

35 '

40

45

50

55

60

4