184713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-norretikulin- és N-aci-l-norszalutaridin-származékok elválasztására
I 184 713 2 Találmányunk tárgya eljárás a 11 általános képletű N-acil-norszalutaridin- és az 1 általános képletü N-acil-norretikulin-származékok elválasztására. Az 1 és II általános képletben R jelentése acilcsoport - előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy benziloxikarbonil-cscport. X jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom. Találmányunk szerint az I és 11 általános képletű vegyületcket úgy választjuk el, hogy az azokat tartalmazó aj vizes lúgos oldatból vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel a 11 általános képletű - ahol R és X jelentése a fenti - vegyületeket extraháljuk, vagy b) vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldatból az I általános képletű - ahol R és X jelentése a fenti - vegyületeket valamely bázis vizes oldatával extraháljuk, majd önmagában ismert módon a fázisokat elválasztjuk, és kívánt esetben az 1 és II általános képletű - ahol R és X jelentése a fenti - vegyületeket oldataikból izoláljuk. A gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú morfin és kodein egyik teljes szintézisének kulcslépésc az I általános képletű vegyületek oxidálása II általános képletű vegyüîetekké (J. Chem. Soc. 1965 2423 és J. Am. Chem. Soc. 97, 1239 (1975)). Az ezekben az eljárásokban, illetve az irodalomból ismert öszszes egyéb eljárásokban a fenti oxidáció nyomán a kiindulási II és az I általános képletű vegyületek különböző arányú elegye keletkezik. A szintézis további lépéseinek elvégzéséhez az 1 és li általános képletű vegyületek elválasztása szükséges. Az irodalomban az I és II általános képletű vegyüljek elválasztására csupán preparativ réteg- és oszlopkromatográfiás elválasztási módszerek ismeretesek (j. Am. Chem. Soc, 97, 1239 (1975) és 3. Chem. Soc. (C) 1969 2030). Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy az i és II általános képletű vegyületek a fent ismertetett módszereknél egyszerűbben szétválaszthatok bázis vizes oldata és vízzel nem elegyedő szerves oldószer közötti megoszlásuk alapján. Felismerésünk szerint a két fenolos hidroxiicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek szerves oldószerekkel nem extrahálhatók. Ugyanakkor a csupán egy fenolos hidroxílcsoporlot tartalmazó I! általános képletű vegyületek vízből és bázisok vizes oldatából szerves oldószerekkel kivonhatok. Ezzel a módszerrel tehát az oxidációs reakció nyomán keletkező reakcióelegyek, amelyek a konverzió adott fokán főként 1 és II általános képletű vegyületeket tartalmaznak, vizes lúgoldattal történő extrakcióval könnyen szétválaszthatok. Az extrakció után a szerves fázisban a II általános képletű vegyületek tisztán maradnak vissza, ugyanakkor a vizes-lúgos fázisból az I általános képletű vegyületek nyerhetők ki, és kívánt esetben az oxidációs reakcióhoz újólag felhasználhatók. Az eljárás további előnye, hogy az oxidativ gyürüzárás során esetleg keletkező, más típusú két fenolos hidroxilcsoporttal rendelkező vegyületek (például aporfinvázas izomerek) a vizes lúgoldattal történő extrakció során a II általános képletű N-acil-norszalutaridin-szánnazékoktól elkülönülnek, így az oxidációs reakció terméke kellően nagy tisztasággal nyerhető ki a bonyolult összetételű reakcióelegyböl. A módszer alkalmas az I és II általános képletű vegyületek elválasztásának megvalósítására üzemi körülmények között is. Vizes lúgoldatként előnyösen alkálifém-hidroxidokvizes oldatait, nátrium- vagy kálium-hidroxíd vizes oldalát alkalmazhatjuk, melyek töménysége előnyösen 1-10 súlyszázalék, de alkalmazhatunk egyéb 7-nél nagyobb pH-jú vizes oldatokat, így például alkálikarbonátok, hidrogénkarbonátok, kvaterner ammónium-bázisok oldatait is. Szerves oldószerként vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, előnyösen halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán és diklóretán, kloroform, klórbenzol, ezenkívül oldószerként az aromás szénhidrogének és ezek helyettesitett származékai, így például benzol, toluol, nitrobenzol vagy xilol használható. Előnyösen alkalmazhatunk a fentieken kívül például etilacetátot is. Az elválasztás során a szerves és a vizes fázis térfogatainak aránya előnyösen 10:1-1:5, különösen előnyösen 5:1-1:1. Találmányunk részleteit az alábbi példákban szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. , 1. példa 1,02 g (2.63 mmol) 2-etoxikarbonil-7-hidroxi-l(3-hidroxi-4-metoxibenzil)-6-metoxi-l ,2,3.4-tetrahidro-izokinoíint 50 ml diklórmetánban oldunk, majd a reakcióelegyet -40 °C-ra hűtve 0.20 g (2,82 mmol) klór 10 ml diklórmetánban készült oldalát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Bccsepeglelés után az elcgyet egy óra hosszat kevertetjíik ezen a hőmérsékleten, majd 30 ml 5";,-os NaHSOj oldatra öntjük. Ezt követően 3 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, MgSOj-on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyers termék 1,05 g (95",,). mely ctilacetátból jól átkristályosítható. Kiválik 0,80 g (72"„) ú'-klór-N-eloxikarboml-norretikulin, majd az anyalúg bcpárlásával további 0,15 g (13";,). Op: 215-216 "C (etilacetátból). ÍR (KBr): 3345 cm * (OH); 1670 (N—0=0) 1H-NMR (CDC1, 1 DMSO-d()): 8 1,02 (t, 3H, CH,); 3,84 (s, 6H, 2xOCH3); 5,30 (t, 1H, CH): 6,85-6,54 (m, 4H, aromás protonok). MS: m/e ("„) 375 (0,64); 324 (0,57); 286 (2.0): 284 (TO); 250 (100); 222 (23); 291 (4,3); 178 (15); 163 (9,3). 2. példa 233 mg (0,5 mmol) 2-etoxikarboni!-7-hidroxi-l(6-bróm-3-hidroxi-4-metoxibenzil)-6-metoxi-l, 2,3.4- tetrahidro-izokinolint 150 ml-es háromtubusú gon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
