184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 184.712 maradék bázist feloldjuk etánolban. Az etanolos oldathoz hozzáadjuk a bázissal molárisán azonos menynyiségű vízmentes citromsav etanolos oldatát, és a nyert elegyet negyedórán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva a kívánt citráthoz jutunk. Hasonló módon, valamely, a fenti eljárások valamelyikével előállított I általános képletű vegyületból és hidrogén-bromidból, kénsavból, foszforsavból, maleinsavból, fumársavból, borostyánkősavból, tejsavból, borkősavból, glukonsavból vagy p-toluol-szulfonsavból kiindulva állítjuk elő a megfelelő, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat. 24. példa Az amfetaminra adott válaszreakciók (amfetamin-sztereotípia) antagonizálása (gátlása) patkányokon Kísérleti módszerek és eredmények A jelen találmány szerinti vegyületeknek az amfetamin által kiváltott jellemző tünetek kialakulására gyakorolt hatását patkányokon értékeltük ki, Quinton és Halliwell, valamint Weissman módszere szerint. 5-5 patkányból álló csoportokat fedett, körülbelül 26x42x16 cm méretű műanyag ketrecekbe tettünk. Rövid akklimatizációs idő után szybkután (bőr alá) beadtuk az állatoknak a vizsgálandó anyagot, 1,5, ill. 24 órával ezután intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) 5 mg/kg d-amfetamin-szulfáttal kezeltük az állatokat. Egy órával az amfetamin beadása után meg- 5 figyeltük az állatokat az amfetamin által kiváltott jellemző viselkedését, a mozgásukat a ketrecben. A dózis-hatás összefüggés alapján meghatároztuk az adott vegyületek azon hatásos dózisát, amely szükséges ahhoz, hogy a vizsgált állatok felénél antagonizálja vagy teljesen meggátolja az amfetamin u hatására létrejövő jellegzetes mozgásokat (ED50). A kiértékelés időpontját úgy választottuk meg, hogy az egybeessen az amfetamin maximális hatásának időpontjával, ez az amfetamin beadása után 60—80 perccel Következik be. j 5 A fent leírt kísérleti módszerrel az alábbi táblázatokban felsorolt XXI általános képletű 4a,9b-transz-származékoknak az amfetamin által kiváltott magatartási tünetekre gyakorolt gátló hatását vizsgáltuk, az eredményeket az egyes megfigyelési időpontokra nézve mint ED50-értékeket (mg/kg-ban kifejezve) 20 adtuk meg. I. táblázat Az alábbi eredményeket azon XXI általános képletű vegyületek, ahol R jelentése a szekunder hidroxil- 25 csoportot tartalmazó csoport, esetében a diasztereomerek keverékével, azon további XXI általános képletű vegyületek esetében pedig, ahol R jelentése a fentitől eltér, a tiszta 4a,9b-transz-pírido-indol-származékok tiszta diasztereomerjével nyertük. 1. táblázat X, Y, R H H 4-Hidroxi-4-fenil-butilcsopon Ha) H 4-Hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butilcsoport H H 4-Hidroxi-4-(p-metoxi-fenil)-butilcsoport H H 3-(p-fluor-benzoil)-propilcsoport F p-F 4-Hidroxi-4-fenil-butilcsopor: F o-F 4-Hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butilcsoport F p-F 4-Hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butilcsoport F p-F 4-Hidroxi-4-(p-metoxi-fenil)-butilcsoport F p-F 3-(p-fluor-benzoil)-propilcsoport Hb; 1 H Hidrogénatom Hb; 1 H Etilcsoport Hbl 1 H Benzilcsoport Hbj 1 H 3-Fenil-n-propil-csoport Navane c), per os (szájon át adva) EDS0 (mg/kg) 1 óra 5 óra 24 óra 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 ~ 1,0 ~ 0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 ~ 0,32 < 0,32 <0,32 <0,32 < 0,32 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 <0,1 < 0,32 <1,0 3.2- 32 ~ 1,0 ~10 3.2- 10 0,32-1,0 <1,0 >3,2 <3,2 3.2- 32 3.2- 10 >10 < 1,0 > 3,2 nem vizsgáltuk >32 >10 >32 14
