184705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-pierazino)-propil]- karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására
1 2 tó hűtő alatt 4 óráig kevertettiink. A reakcióelegyet melegen szűrtük és a szűrietet vákuum-desztillálásnak vetettük alá. A keletkező szilárd anyagot 500 ml etanolban feloldottuk és ezt az oldatot sósavgázzal telítettük. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, vákuumban szárítottuk és tisztítás nélkül a következő lépésben, mint hidrokloridsót felhasználtuk. A vegyidet olvadáspontja: 240 -241 °C. B) 3-(3,5-eisz-dimetil-piperazino)-propilklorid-dihidrokloridja 200 g 3-(3,5-cisz-dimetii-piperazino)-propanol-dihidrokloridhoz 300 g tionilkloridot lassan hozzáadunk. A reakció során egy óráig gyenge forralást alkalmaztunk, majd a felesleges tionil-kloridot vákuum-desztillációval eltávolítottuk. A keletkező szilárd anyagot többször benzollal majd éterrel átmostuk, amelynek az olvadáspontja: 291 -292 °C. C) 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propd-karbazol-dihidrokloiid hemihidrátja 70 g 57%-os (1,6 mól) nátrium-hidridet tartalmazó ásványi olaj és 200 ml dimetil-formamid (DMF) szuszpenziójához 150 ml DMF-ben levő 83,5 g (0,5 mól) karbazolt adtunk. Amikor már hidrogén nem képződött, lassú mértékben a reakdóelcgyhez 200 ml DMF-ben tevő 131 g (0,5 mól) 3-(3,5-cisz-dimetil-piperazinoj-propil-klorid dihidrokloridjának szuszpenzióját adagoltuk. A reakciót nitrogén atmoszférában folytattuk le. A szuszpenzió hozzáadásánál kismértékű habzás volt megfigyelhető, amelyet az adagolás sebességének változtatásával a minimumon tartottunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 16-18 órán át 90-120 °C körüli értekre hevítettük, majd lehűtöttük, szűrtük és az, oldószert vákuum-desztilládóval eltávolítottuk, A viszkózus maradékot 2 1 1 n sósavval melegítettük, majd lehűtöttük és 500 ml éterrel mostuk. Az éteres fázist, amely valamennyi reagálatlan karbazolt tartalmaz, eltávolítottuk. A vizes-fázist aktivált faszénnel kezeltük és ezután Celite^-n megszűrtük. A szűrietet nátrium-hidroxiddal bázikussá tettük Alkacid” indikátorra, majd éterrel négyszer extraháltuk. Mind a vizes, mind az éteres fázis azextrakció végén tiszta volt. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal vagy molekula-szűrővel szárítottuk és a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-pipcrazino)-propil]-karbazol-hidroklorid-sóját olymódon csaptuk ki, hogy az oldaton keresztül hidrogénkloridot vezettünk át. A csapadékot összegyűjtöttük, etil-acetátból vagy etanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, így 50 g 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propilj-karbazolt nyertünk, amelynek olvadáspontja 288-290 °C. 2. példa Az 1. példa szerint előállított vegyületet intraperitoneálisan patkányokba fecskendeztük, amely a muricidalis aktivitás és az apomorfin-indukálta agresszió inhibicióját eredményezte. Azt találtuk, hogy az FDS0 értékei 15 mg/kg (antimuricidalis) és 12,5 mg/kg (antiugressziós). 3. példa Az 1. példa szerint előállított vegyületet hím egérnek adagoltuk az orális és intravénás LD50 értékek meghatározása céljából, amelyek az alábbiak:- orálisan 977 mg/kg, — intravénásán 31 mg/kg 4. példa A9-[3-(3,5 -cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol előállítása 150 g 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propi]]-karbazol-dihidroklorid-hemihidrátot, 680 ml, 5% metanolt tartalmazó vizes etanolt, 275 ml vizet és 76 ml 10 n nátrium-hidroxidot összekeverünk és oldattá melegítünk. 500 ml vizet adagolunk lassan a forró oldathoz, amelyet azután hagyunk lassan lehűlni. Az elegyet ezután 1 óráig 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük. A terméket vízzel alaposan átmossuk és szárítjuk, így 110 g 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 107 109 °C. Az elemanalízis eredménye C2 r H2 7 N3 -ra : számolva: C: 78,46, H: 8,47, N: 13,07%, kimutatva: C: 78,43, H: 8,46, N: 13,05%. 5. példa A 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-monohidroklorid előállítása 1. példa szerinti 5 g 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid-hemihidrátot 250 ml vízben feloldottunk és az oldatot 5 n nátrium-hidroxiddal pH= 7-re semlegesítjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, amely révén 3,7 g 9-[3-(3,5- -cisz-dirnetil-piperazino)-propil]-karbazol-monohidrokloridot nyerünk. Olvadáspontja: 309-31 i °C. Az elemanalízis eredménye C21H2 8 N3 Cl-re : számolva : C : 70,47, H: 7,89, N : 11,74, Cl : 9,91%, kimutatva: C: 70,53, H: 7,93, N: 11,69, Cl: 9,83%. 6. példa . U A 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-maleát előállítása 10 g, 4. példa szerint készült 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolt 71 ml meleg acetonban feloldottunk. 3,7 g maleinsavat adtunk hozzá óvatosan, hogy kicsapódás ne történhessen. A zagyot kevertettük és 10 percig forralás mellett refluxáltattuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtöítűk és szűrtük. Az öszszegyűjtött csapadékot acetonnal mostuk, majd a 9-[3-(3.5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-maleátot vízből kikristályosítottuk, amelynek mennyisége 10,5 g, olvadáspontja 162-163 °C volt. Az elemanalízis eredménye C^HjjNaC^-re: számolva: C: 68,63, H: 7,14, N: 9,60%, kimutatva: C: 68,91, H: 7,25, N: 9,74%. 7. példa A 9-[3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-3/4 szukcinát előállítása 10 g, 4. példa szerinti 9-[3-(3,5-dsz-dimetil-pipera-184 705 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
