184669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkil-imidazol-származékok előállítására
1 184 669 2 Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai aktivitással (elsősorban görcsoldó hatással) rendelkeznek, és toxicitásuk csekély. Az új vegyületek görcsoldó hatását egereken vizsgáltuk. A kísérletek során meghatároztuk, hogy az új vegyületek milyen védőhatást fejtenek ki a maximális elektrosokkal kiváltott görcsös rohamban, és hogyan befolyásolják a szubkután injekcióban beadott pentametiléntetrazol (cardiazol vagy metrazol) görcskeltő küszöbértékét. Összehasonlító anyagként két ismert, jó görcsoldó hatással rendelkező vegyületet, azaz 5-fenil-5-etil-barbitursavat (fenobarbitált) és difenil-hidantoint (fenitoint) használtunk fel. A maximális elektrosokkal kiváltott görcsös rohamban fellépő védőhatást Swinyard és munkatársai módszerével (J. Pharm. Exp. Then 106, 319 /1952/) vizsgáltuk. A találmány szerint előállított hatóanyagokat és az összehasonlító anyagokat 10%-os arabgumi-oldatban szolubilizáltuk, és intraperitoneális injekció formájában vagy orálisan adtuk be az állatoknak. A kísérleteket mindkét nembeli, 25—30 g testsúlyú albínó egereken végeztük; minden egyes kísérlethez 10—10 állatot használtunk fel. Az elektrosokkos görcs keltésére 60 Hz frekvenciájú váltóáramot használtunk fel; az állatokat 0,2 másodpercig kezeltük 25 mA erősségű árammal. Afc elektrosokk-kezelést 30, illetve 60 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után hajtottuk végre. Az előkezeletlen állatokon az áramütés hatására maximális sokk lépett fel: a roham kezdetén az állatok rövid ideig tónusosán vonaglottak, majd hátsó végtagjukat hosszabb ideig tónusosán nyújtogatták, amit a végtagok rángógörcse követett. A roham körülbelül 22 másodpercig tartott. Védetteknek tekintettük azokat az állatokat, amelyeken az előkezelés hatására a hátsó végtagok kinyújtása már nem következett be. Ez a tény azt jelzi, hogy az adott vegyület görcsoldó hatással rendelkezik. A vizsgált vegyületek görcsoldó hatására jellemző, intraperitoneális és orális adagolás esetén észlelt ED50-értékeket (az állatok 50%-án védőhatást előidéző dózisokat) az 1. táblázatban soroljuk fel. Ismert, hogy ha egerek hátsó nyaki laza bőrredője alá pentametilén-tetrazolt fecskendeznek, az állatokon görcsös roham lép fel. A kísérletekben az állatoknak az előzőekben ismertetett módon adtuk be a hatóanyagokat, majd 30, illetve 60 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után az állatok hátsó nyaki laza bőrredője alá egyetler dózisban 130 mg/kg pentametilén-tetrazolt fecskendeztünk. Az állatokat 60 percig tartottuk megfigyelés alatt. Az előkezeletlen állatok legalább 97%-ánál görcsös roham lépett fel. Védetteknek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a rohamküszöb elérésére utaló egyetlen tünetet sem észleltünk. A görcsoldó hatásra jellemző, intraperitoneális és orális adagolás esetén meghatározott ED50-értékeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban a vizsgált vegyületek egéren, intraperitoneális és orális adagolás esetén meghatározott LD50-értékeit (az állatok 50%-át elpusztító dózis) is felsoroljuk. 5 10 15 20 25 1. Táblázat ED50 mg/kg EDso mg/kg Példa Hatóanyag ld50 mg/kg (maximális elektro-(pentametilénszáma í.p. po sokk)-tetrazol) í.p. p.o. i.p. p.o. 4. l-(/Imidazol-N-il/-acetil)-)-ciklohexil-benzol >3000 2100 66 92 18 32 1. 4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-difenil 1550 2400 54 78 28 10 3. 4-(2”Metil-2”/imidezol-N-il/-propionil)-difenil >3000 1870 30 34 25 37 2. 4-(3”/Imidazol-N-il/-propionil)-difenil 360 1150 60 36 15 30 8. 4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil 300 1550 11 37 11 17 5. 4-(”/Imidazol-N-il/-propionil)-dibenzil >3000 2100 25 100 25 25 10. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-durol 420 1170 18 33. 19 28 11. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil-6-metil-durol >3000 1800 13 45 23 50 13. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durol >3000 >3000 80 80 150 150 12. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm-durol >3000 3000 180 190 90 57 14. 3-(/Imidazol-N-il//-acetil)-6-nitro-durol >3000 >3000 75 54 100 52 16. l-(/lLHidroxi-2Vimidazol-N-il/-etil)-4-ciklohexil-benzol 490 2700 50 60 25 27 15. 4-(/l”Hidroxi-2”/imidazol-N-il/-etil)-difenil 1150 >3000 25 25 25 20 67. 4-(l”Hidroxi-2”metil-2”/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil 420 2400 24 27 10 14 4
