184669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkil-imidazol-származékok előállítására

1

184 669

2

Példa

száma

Hatóanyag

LDso

i*P*

mg/kg

p.o

EDso mg/kg (maximális elektrosokk)

i.p. p.o.

EDso mg/kg (pentametilén-tetrazol) i.p. p.o.

17.

4- (T LHidroxi-2 ’ '-/imidazol-N-il/-etil)-dibenzil

>3000

>3000

10

12

9

10

55.

l-(lLHidroxi-2i/imidazol-N-il/-etil)-4-izopentiltio-benzol

420

>3000

15

31

19

22

59.

l-(l1Hidroxi-21/imidazol-N-il/-n-propil)-4-feniltio-benzol

>3000

3000

155

150

39

150

60.

l-(l1Hidroxi-2-metil-2-/imidazol-N-il/-n-propil)-4-feniltio-benzol

>3000

1150'

50

190

23

135

18.

3-(l1Hidroxi-21/imidazol-N-il/-etil)-6-metil-durol

655

1800

46

57

13

35

19.

3-(lLHidroxi-21/imidazol-N-il/-etil)-6-klór-durol

>3000

>3000

300

150

150

75

21.

4-(l”Benzoiloxi-2”/imidazol-N-il/-etil)-difenil

>3000

1300

66

135

27

62

25.

4-(/Imidazol-N-il/-vinilén)-difenil

>3000

3000

185

145

69

80

—

5-Fenil-5-etil-barbitursav (fenobarbital; összehasonlító anyag)

242

245

14

18

9

10

—

Difenil-hidantoin (összehasonlító anyag)

198

262

6

10

6

5

Az I. táblázatban felsorolt adatokból megállapítható, 30 hogy a találmány szerint előállított vegyületek túlnyomóan nagy részének terápiás indexe lényegesen kedvezőbb az összehasonlító anyagok terápiás indexénél. Az összehasonlító anyagokéval közel azonos terápiás indexű, a találmány szerint előállított összes vegyületre vonatkozó 35 szempontból előnyösebb az ismert hatóanyagoknál, hogy vízben jobban oldódik, így egyenletesebben szívódik fel az élő szervezetekben, mint az ismert hatóanyagok. Az új vegyületek gyógyászati felhasználása során tehát lényegesen kisebb mértékű felszívódási ingadozásokkal kell szá- 40 molnunk, mint az ismert hatóanyagok (elsősorban a difenil-hidantion) esetén. Az új vegyületek kiemelkedően előnyös tulajdonsága, hogy az ismert összehasonlító anyagoknál (azaz az 5-fenil-5-etil-barbitursavnál és a difenil-hidantoinnál) lényegesen kevésbé toxikusak; az új 45 vegyületek toxicitása mindössze 12-ed — 15-öd része az ismert vegyületekének.

A találmány szerint előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, például szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd hordozóanyagok (így 50 víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumik és/vagy polialkilénglikolok) felhasználásával ismert módon szokásos gyógyászati készítményekké, például szuszpenziókká, emulziókká, injekciós oldatokká, porkészítményekké, granu- 55 látumokká, kapszulákká, tablettákká és pilulákká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként előnyösen 50—700 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; a dózisegységek hatóanyagtartalma természetesen az adott gyógyszerformától függően változhat. A gyógyásza- 60 ti készítmények egynél több új vegyületet is tartalmazhatnak hatóanyagként. A gyógyászati készítményeket parenterális adagolás esetén sterilizálhatjuk és/vagy a gyógyászati készítményekhez segédanyagokat, például szokásos excipienseket, stabilizálószereket, diszpergáló- 65

szereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, töltőanyagokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus anyagokat, baktericid anyagokat, konzerválószereket és/vagy színezékeket is adhatunk.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-difenil (/Ibi) általános képiéül vegyület; n = 0, R = R, = H, A = difenil-4-il-csoport)

6,81 imidazol 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés vagy rázás közben, lassú ütemben 4,6 g 4-(brómacetil)-difenilt adunk. A kapott átlátszó oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 20 ml vízzel mossuk és toluolból kristályosítjuk. 4,67 g 4-(/imidazol-N-il/)-acetil)-difenilt kapunk; op.: 195—198 °C.

Elemzés a Ci7H,4N20 képlet alapján: számított: C: 77,84%, H: 5,38%, N: 10,68%;

talált: C: 78,01%, H: 5,51%, N: 10,51%.

2. példa

4-(3”/Imidazol-N-il/-propionil)-difenil (/Ib/) általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, A = difenil-4- -il-csoport)

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)■difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(3”klór-propionilj-difenilt használunk fel. Termékként 149—151 °C- on olvadó 4-(3”/imidazol-N-il/-propionil)-difenilt kapunk.

5