184648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidantoin-származékok előállítására
1 184 648 2 állatok asztmás megbetegedésének profilaktikus kezelésénél hatásosak. A találmány szerinti vegyületek aktivitását a „Herxheimer” vizsgálati módszerrel [Journal of Physiology (London), 117, 251 (1952)], illetve tengerimalac „chopped lung” vizsgálati módszerrel [Mongar and Schild; Journal of Physiology (London), 131, 207 (1956) vagy Brocklehurst; Journal of Physiology (London) 151, 416 (I960)] határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületek csak igen kis mértékben toxikusak. A „Herxheimer” vizsgálati módszer az emberi asztmás rohamokhoz igen hasonló, tengerimalacokon indukált allergiás hörgőgörcs vizsgálatán alapul. A hörgőgörcsöt okozó anyagok igen hasonlóak az érzékennyé tett emberi tűdőszövet antigénnel való kiváltásakor felszabaduló anyagokhoz. Bár a tengerimalacoknál az, antitest IgGi, míg az embernél IgE, mindkét antitest .homocytotrop és erősen kötődik a szövethez. A találmány szerinti vegyületek a „Herxheimer” vizsgálatban 25—200 mg/kg dózisban hatásosnak bizonyultak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különböző módokon adagolhatok, és erre a célra különböző formákban készíthetők ki. A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebben orálisan adagolhatok. A találmány szerinti vegyületek orálisan, rektálisan, topikálisan, parenterálisan vagy injekciók útján adagolhatok, tabletták, szögletes tabletták, szublingnális tabletták, ostyák, elikszirek, szuszpenziók, aeroszolok, kenőcsök, lágy vagy kemény zselatinkapszulák formájában vagy injekciós oldatok és szuszpenziók formájában, melyek a hatóanyag mellett fiziológiailag alkalmazható közeget tartalmaznak, valamint injekciós oldatok készítéséhez alkalmazható, segédanyagra adszorbeált, sterilen csomagolt porok formájában. A készítményeket előnyösen dózisegységek formájában adagolhatjuk, a dózisegységek előnyösen 5-500 mg (parenterális adagolás esetén 5-50 mg, inhalálás esetén 5—50 mg és orális vagy rektális adagolás esetén 25—500 mg) hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag napi dózisa 0,5—300 mg/kg, előnyösen 1-20 mg/kg. Természetesen a valójában alkalmazott hatóanyag mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés összes körülményeinek, valamint az alkalmazott hatóanyagnak és az adagolás módjának figyelembevételével. A dózisegység alatt fizikailag különálló egységeket értünk, melyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot és valamely gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak. A dózisegységekben a hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, hogy egy egyszerű gyógyászati kezelésre egy vagy több egység elegendő legyen, illetve osztható egységek esetén olyan mennyiségben, hogy az osztható egységnek legalább egy hányada, például a fele vagy negyede egy egyszerű kezeléshez elegendő legyen. A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, valamely gyógyászati hordozóanyaggal vegyítve vagy valamely gyógyászati hordozóanyaggal hígítva, vagy valamely felszívódó hordozóanyagba bezárva vagy kapszulázva. Ez utóbbi esetben a borítóanyag kapszula, ostya, papír vagy egyéb anyag vagy egyszeri felhasználásra kerülő tartály, például ampulla lehet. A találmány szerinti készítményekben hordozó-, illetve hígítóanyagként laktóz, dextróz, nádcukor, szorbitál, mannitol, propilénglikol, folyékony paraffin, vazelin, kaolin, szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalciumszilikát, kovasav, polivinilpirrolidin, cetosztearil alkohol, keményítő, módosított keményítő, acacia gumi, kálciumfoszfát, kakaóvaj, etoxilált észterek, alginátok, tragakant, zselatin, B. P. szirup, metilcellulóz, polioxietiién-szorbítán-monolaurát, etillaktát, metil- és propilhidroxibenzoát, szorbitán trioleát, szorbitán szeszkvioleát és oleiialkohol, valamint töltőanyagok, például triklórmonofluormetán, diklórditluormetán és diklórtetrafluoretán alkalmazhatók. A tabletták a porszerű alkotórészeknek a tablettázás során való összetapadásánál: elkerülésére csúsztaióanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen célból például alumínium, magnézium vagy kalcium-sztearátok, talkum, illetve ásványi olajok alkalmazhatók. A találmány tárgyát az alábbi példákkal illusztráljuk (a 2., 47., 51 —53. és 56—64. példák kivételével), anélkül, hogy a találmány tárgyát a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-n-Butü-5-(2,4,5-trimetoxibenzilidén)-hidantoin előállítása 9,8 g (0,05 mól) 2,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 7,8 g (0,05 mól) 3-n-butilhidantoin, 4,6 g (0,075 mól) etanolamin, 50 ml víz és 30 ml etanol elegy ét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A zavaros oldatot jégszekrényben lehűtjük és a kapott sárgás színű szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 14,5 g (87%) terméket kapunk, olvadáspont: 170 °C. 2-23. példa Az 1. példában megadott módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2. 5-benzilidén-3-n-butilhidantoin, op.: 151 °C, 3. 3-n-buíil-5-(4-klórbenzilidén)-hidantoin, op.: 264 °C, 4. 5-(2-brómbenzilidén)-3-n-butilhidantoin, op.:I30°C, 5. 3-n-butil-5-(3,4-dimetoxibenzilidén)-hidantoin, op.: 188 °C, 6. 3-n-butil-5-(3-metoxi-4-pentiloxibenzilidén)hidantoin, op.: 122 °C, 7. 3-n-butil-5-(4-karboxibenzilidén)-hidantoin, op.: 300 °C, 8. 3-n-butil-5-(4-hidroxibenzilidén)-hidantoin, op.: 234 °C, 9. 3-n-butil-5-(3-hidroxi-4-metoxibenzilidén)hidantoin, op.: 185 °C, 10. 3-n-butil-5-(4-terc-butilbenzilidén)-hidantoin, op.: 175 °C, 11. 3-n-butil-5-(4-cianobenzilidén)-hidantoin, op.: 217 °C, 12. 3-n-butil-5-(3-trifluormetilbenzilidén)-hidantoin, op.: 182 °C, 13. S-n-butil-S-^-metoxibenzilidénj-hidantoin, op.: 177 °C, 14. 3-n-butil-5-(3,4-diklórbenzilidén)-hidantoin, op. : 231 °C, 15. 3-n-butil-5 -(3,4-metilbenzilidén)-hidantoin, op.: 178 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
