184648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidantoin-származékok előállítására
1 184 648 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált hidantoinszármazékok, valamint azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Lombardino és Gerber 3,5-diszubsztituált hidantoinszármazékokat ismertettek [Journal of medicinal Chemistry 7, 97-111 (1964)}, melyeket potenciális 'hipoglikémiás anyagokként vizsgáltak. Azt találták, hogy a vizsgált vegyüietek a fenti farmakológiai aktivitással nem rendelkeznek. A találmány szerinti szubsztituált hidantoin-származékok allergiás állapotok, mint például asztma preventív kemoterápiájában hatásosan alkalmazhatók. A találmány szerinti új vegyüietek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az általános képletben Ar jelentése egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal, hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxil-, ciano-, trifluor-metil-, fenil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, l,3-dioxol-2-il-, formil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy hidroxil- és 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 2 -4 szénatomos alkeniloxi- és 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsopoxt vagy adott esetben trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenoxiesoporí helyettesítőt tartalmazó fenilcsoport vagy adott esetben fenil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tioíéncsoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 együttesen kémiai kötést képviselnek, R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkiiesoport. A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítása, melyek hatóanyagként valamely (1) általános képietű vegyületet - mely képletben, Ar, R , R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott — valamint gyógyászati lag alkalmazható hordozóés/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Különösen előnyösek az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyüietek, melyek a (II) általános képlettel jellemezhetők. A (II) általános képietű vegyüietek a (111) általános képietű vegyületeknek, azaz az olyan (I) általános képietű vegyületeknek, mely képletben R1 és R2 együttesen kémiai kötést jelent, redukciójával állíthatók elő. A (III) általános képietű aikilidén-származékok redukcióját aktívszén hordozóra felvitt palládium vagy platina katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésse! végezhetjük. Oldószerként inert szerves oldószereket, például folyékony alkanolokat, mint például etanolt, vagy etilacetátot vagy ecetsavat alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete a reakció szempontjából nem kritikus, de a reakciót előnyösen 10—100 C-on végezhetjük. A (II) általános képietű benzilhidantoin-származékok elöállíthatók oly módon is, hogy valamely (IV) általános képietű vegyületet — mely képletben Ar és R3 jelentése a fentiekben megadott - R4NCO általános képietű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót vizes bázis, például vizes nátriumhidroxid jelenlétében végezhetjük, amikor is első lépésben a (VI) 2 általános képietű só keletkezik- A kapott (VI) általános képietű sót erős ásványi savval, például sósavval megsavanyítva a Journal of Heterocyclic Chemistry, 10, 173 (1973) irodalmi helyen ismertetett reakciókörülmények között ciklizáljuk. A reakciói például 20-100 °C-on végezhetjük. A (III) általános képietű vegyüietek a (lí) általános képietű vegyüietek előállítási eljárásában hasznos közbenső termékek. Ugyanakkor a (III) általános képietű vegyüietek önmaguk is hasznos farmakológiai aktivitással rendelkeznek. A (III) általános képietű vegyüietek az (V) általános képietű hidantoin-származékokból állíthatók elő oly módon, hogy valamely (V) általános képietű vegyületet — mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott — ArCHO általános képietű aldehiddel reagáltatunk. A fenti reakciókban alkalmazható reakciókörülmények a szakember számára jól ismertek, és például a 2 861 079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. így például a reakciót szerves oldószer, például etanol jelenlétében 20-100 °C-on végezhetjük. Kiemelkedően előnyösek azok az (I) általános képietű vegyüietek, mely képletben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése n-butil-csoport, valamint Árjelentése p-klórfenil-csoport, 3,4-dimetoxifenil-csoport, 2,4,5-trietoxifenil-csoport vagy p-terc-butilfenil-csoport. Amennyiben Ar jelentése tiofén-csoport, előnyösen tiofén-2-il-csoportot jelent. A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás az (I) általános képietű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képietű vegyüietek előállítására, mely képletben R1 és R2 együttesen kémiai kötést jelent, valamely (V) általános képietű vegyületet, mely képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, ArCHO általános képietű aldehiddel reagáltatunk, vagy (b) olyan (I) általános képietű vegyüietek előállítására, mely képletben Rl és R2 jelentése hidrogénatom, valamely (I) általános képietű vegyületet, mely képletben R1 és R2 jelentése kémiai kötés, redukálunk, vagy (c) olyan (I) általános képietű vegyüietek előállítására, mely képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, valamely (IV) általános képietű vegyületet, mely képletben Ar és R3 jelentése a fent megadott, R4NCO általános képietű izocianáttal reagáltatunk, (d) olyan (í) általános képietű vegyüietek előállítására, ahol Ar jelentése formil- vagy cianocsoporttai helyettesített fenilcsoport, R! és R2 együtt kémiai kötést jelent, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkiiesoport, egy megfelelő, Ar helyén dioxoiilcsoportta! helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet p-toluoí-szulfonsawal kezelve Ar helyén formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a formiiesoportot cianocsoporttá alakítjuk, vagy (e) olyan (I) általános képietű vegyüietek előállítására, ahol Ar jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportta! helyettesített fenilcsoport, R1 és R2 együttesen kémiai kötést képviselnek, és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkiiesoport, egy megfelelő, Ar helyén karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet a karboxilcsoporton észterezünk. A találmány szerinti (I) általános képietű vegyüietek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
