184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
184 631 2 és vákuumban szárítjuk, ily módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. ^max(pH 6-os puffer) 258 mn (E^ 318); T (D20) értékek: 0,95, 1,32 és 1,84 (piridinium-protonok), 4,10-4,46 (ABq, J=16 Hz, 3-CH2-), 4,56 (d, J = 5 Hz, 7-H), 4,70 (d, J=5 Hz, 6-H), 6,14-6,50 (ABq, J= 17 Hz, C2-H). b) 8 g a) lépésben előállított (A) szilárd anyagot feloldunk 25 ml 1 n hidrogénklorid-oldatban. Az oldathoz hozzáadunk 95 ml izopropanolt és ekkor a cím szerinti termék dihidrátként kikristályosodik 4,95 g mennyiségben. t (D20) értékek: 1,02, 1,36 és 1,87 (piridinium-protonok); 4,2 + 4,55 (ABq, J = 14 Hz, 3-CH2-); 4,62 (d, J = 5 Hz, C7-H); 47,4 (d, J=5 Hz, C«-H); 6,19 + 6,38 (ABq, J = 18 Hz, C2-H). Víztartalom Karl Fischer szerint meghatározva: 9,4 %. 1. példa a) Terc-butii-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-tercbutoxikarbonilprop-2-oxümino)-2-(2~tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-cef-3-em-4-karboxildt 572 mg, D példa szerint készített termék és 328 mg terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3-em-4- karboxilát 10 ml dimetilformamiddal készített és 0°-ra hűtött oldatát keverjük és hozzáadunk előbb 150 mg 1-hidroxibenzotriazolt, utána pedig 225 mg diciklohexilkarbodümidet. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 óra hosszat keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat 50 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, utána vízzel, 2 n hidrogénkloridoldattal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopra visszük és éterrel eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot összegyűjtjük és betöményítjük,ily módon 533 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék egy részét diizopropiléterből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja így 103-113° (bomlik). [<*]d° +8,5° (c, 1,0, DMSO). b) (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 2-karboxiprop-2-oxiimino )acetamido ] cef 3-em-4-karbonsav 18 ml trifluorecetsavat adunk 2,4 g a) pont szerint előállított termék 18 ml anizollai készített oldatához 0°-on. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. A vizes kivonatok pH-ját 6-ra állítjuk be és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes fázist az etilacetát alatt 1,5 pH-ra savanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített mm* kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepátoijuk. A maridéitól 20 ml 50%-ös meleg, vizes hangyasavban oldjuk és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és szűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, ismét szűrjük és liofilizáljuk, ily módon 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 8 Xmax (pH 6-os puffer) 236 nm (E}^, 250); 255 nm (Ej^m 235), 296 nm (E{fm 103); la]'5°+20,0° (c 1,0, DMSO). c) (6R, 7Rj- 7- [(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxipro p-2-oxi imino jacelamido ]-3-( 1 -piridiniummetil}cef-3-em-4-karboxilát-mono-nátriumsó 2 ml piridint és 1,8 g b) pont szerint előállított terméket keverés közben hozzáadunk 7,12 g nátriumjodid 2,2 ml vízzel készített oldatához 80°-on. Az oldatot 80 °C-on 1 óra hosszat keverjük, hűtjük és vízzel 100 ml-re hígítjuk. Az oldat pH-ját 6,0 n nátriumhidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be, majd az oldatot betöményítjük piridin eltávolítása végett. A vizes maradékot vízzel 100 ml-re hígítjuk, 2 csepp metil-izobutil-keíont adunk hozzá és az oldatot 2 n hidrogénklorid-oldattal 1 pH-ra savanyítjuk. Az elegyet szűrjük és az elkülönített szilárd anyagot kevés vízzel mossuk. A szűrletét és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd etilacetáttal mossuk, utána pedig a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be. Az oldatot 50 ml-re betöményítjük és 500 g Amberlite XAD-2 gyantával töltött oszlopra visszük, eluálásra először vizet, utána pedig 20%-os vizes etanolt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük és liofilizáljuk, így 0,56 g cím szerinti terméket kapunk. Xmax (pH 6-os puffer) 253,5 nm 307); Xinf 282 nm (EJ*, 159), 260 nm (EJ*, 295); [a]g> +24,5° (c 1,0, DMSO). 2. példa (6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiiminc)acetamido ]-3-( 1-pirídiniummetil)-cef-3-em4-karboxilátnátriumsó 2,5 g (6R, 7R)-7-[2-(2-aminotiazol4-ü)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l-piridiniummetil)-cef-3- em4-karboxilátot vízben oldunk és az oldatot 1,52 g nátrium-2-etilhexanoát 8 mi metanollal készített oldatával kezeljük. Az elegyet keverés közben 15 perc leforgása alatt a cet önhöz adjuk, a kapott szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot mossuk és szárítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0° (c 1,0, H20); Xmax (pH 6-0S foszfát) 255 (E\fm 327, e 18.630); XlBf 240 (EÍS„ 305, e 17.370) és 280 (E{g„ 172, e 9.800); vmax (Nujol), 1780 cm 1 (/3-laktánr); nátrium; talált: 4,5%, számított: C22H2-07N6S2Na, képletre: 4,04%. 3. példa gj Dtfmtlmtiyis, 6R, 7Rh%[(Z)^(24e^buM karbonilprop-2-oxiimmo)-2-{2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-brómmetilcef-3-em-l-oxid-4-karboxilát 0,75 g foszforpentakloridot keverés közben 20 ml metiléndikloridban szuszpendálunk. Az elegyet —10 -ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
