184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 1S4 63! 2 hűtjük és 2,0 g, D példa szerint készített terméket adunk hozzá. Az elegyet -5° és —10° közötti hőmérsékleten 10 percig keverjük, utána 0,88 ml trietilamint adunk hozzá 5 ml metilénkloridban -10°-on, ezt követően 5 perc múlva 1,67 g dífeniimetil-(lS, 6R, 7R)-7-smino-3-brómmetilcef-3-em-l-oxid-4-karboxilát-hidrobromid 30 ml metilénkJoriddai, amely 0,42 ml trietilamint tartalmaz, készített szuszpenzióját adjuk hozzá, amelyet 5 ml metiléndikloriddal mostunk. Az elegyet 20 percig —5° és —10° között keverjük és utána 50 ml félig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, híg í n hidrogénkioríd oldattal (3X30 ml) és telített konyhasóval (2X30 ml) mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott habot körülbelül 10 ml etilacetátban felvesszük és 100 ml diizopropiléterrel kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diizopropiléterrel mossuk és 40°-on vákuumban éjszakán át szárítjuk, így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. 7 (CDCI3) értékek: 3,11 (s, -CH-Ph2), 3,37 (s, tríazoî-5-il proton), 3,88 (dd, J=9 Hz és 5 Hz, 7-H), 5,22 + 6,02 (ABq -3CH2), 5,49 (d, 5 Hz 6-H), 8,46 (s, CMe2). b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(i-piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxildt Iga) pont szerint előállított terméket 22 ml acetonban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,08 ml piridint adunk az oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezt követően még 0,72 ml piridint adunk az elegyhez és az egészet szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjszakán át. Az elegyet 75 ml dietiléterbe öntjük keverés közben és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk. A kapott 0,8 g szilárd anyagot —10°-on ismét feloldjuk 22 ml acetonban és 0,7 g káliumjodidot, majd ezt követően 0,17 ml acetilkloridot adunk az oldathoz. Az elegyet -10"-on 20 percig keverjük, utána még 0,7 g káliumjodidot és 0,17 ml acetilkloridot adunk hozzá. Az elegyet további 20 percig keverjük —10°-on és hozzáadjuk 0,6 g nátriummetabiszulfit 60 ml víz és 30 ml telített konyhasó elegyével készített oldatához. A terméket 2X50 ml metiléndikloriddal extraháljuk és a kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott habot 6,5 ml hangyasavban oldjuk és 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 0,25 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk az oldathoz és az elegyet további 1,25 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük és kis mennyiségű hangyasavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 5 ml etilacetát és 5 ml dietiléter elegyébe öntjük, majd 10 ml vizet és 5 ml acetonitrilt adunk hozzá. Ezután még több vizet adunk az elegyhez mindaddig, amíg két megkülönböztethető réteget nem kapunk. Az alsó réteget lefuttatjuk és 14 ml dietiléterrel extraháljuk, amely 7 ml Amberliter LAj-t és 0,7 ml ecetsavat tartalmaz. A vizes réteget Ismét elkülönítjük és egy „Zeolit” 225 SRC 15 (H+ forma 15 ml) oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, a terméket pedig 10%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban kis mennyiségre bepároljuk és acetonnal kezeljük. Az elegyet 0-40 -ra hűtjük éjszakán át és szűrjük. A kivált szilárd anyagot acstonnal mossuk. és vákuumban 40” on szárítjuk, így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az nmr spektrum emlékeztet a 2. példa szerinti vegyidet spektrumára. Xriax (pH 6 foszfát) 255,5 nra (E|fra 374), Xi:tf 238 (Ej?m 340) és 290 nra (Ejfk 160). 4. példa a) (6R, 7R)-7\(Z)-2-(2-îrifenümeîilaminotîazcl-4-il-2- :2-terc-butoxircarboni}prop-2-oxiimino)acetamido]-3- (l-piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát 3.44 g, D példa szerint kapott terméket keverés közben hozzáadunk 1,38 g íoszforpentaklorid 60 ml medléuk oridda) készített és -10°-ra hűtött oldatához. A keletkező oldatot —5°-on 30 percig keverjük és utána —10’-ra hűtjük, majd 1,33 g trietilamint, ezt követően pedig 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3 percig 0°-on keverjük, utána az alsó fázist 10 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 2,19 g 10a. előállításmód szerint készített termék 30 ml N,N-dimeliíaceíamid és 30 ml acetonitril elegyéhez, amely 3,03 g trietilamint tartalmaz, és amelyet -10° és -5° közötti hőmérsékletre hűtünk. Az elegyet 45 percig -10° és —5° közötti hőmérsékleten keverjük egy óra hosszat hűtés nélkül, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. Csökkenteti nyomáson való lepárlással metilénkloridot távolítunk el és a maradék oldatot 3QC ml vízbe öntjük keverés közben és így 4,98 g cím szerinti vegyületet kapunk. r (CDCI3) értékek: 2,78 (s, -[C6H5]3); 3,37 l(s, -tiazol-proton); 0,35, 1,80, 2,12 ípiridinium-protonok); 4,18 (m, - 7-H); 4,95 (6-H); 8,66 (s -terc-butil); 8,50 (s, -C(CH3)2). b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-f2-aminotiazol-4-ü)-2-(2-karb-oxiprop-2-oxiimino)acetamido\3-(l'Piridiniummetilj-zef-3-em-4-karbonsa vd ihidroklorid 3,38 g a) pont szerinti terméket keverés közben félokunk 20 ml 98%-cs hangyasavban. Ezután 1,2 ml tömény sósavat adunk az oldathoz, és az elegyet 1 óra hosszat keveijük. A kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, az oldószert csökkentett nyomáson való lepárlással távolítjuk el a szőriéiből. Ekkor olíjcs maradékot kapunk, amelyet 30 ml acetonnai triturálunk és így 2,20 g cím szerinti terméket kapunk, 7 (D20/NaHC03) értékek: 3,08 (s, -tiazoi-proton); 1,06, 1,44, 1,93 (piridiniuin-protonok); 4,16 (d, H-5 Hz, 7-H); 4,74 (d, J=5 Hz, 6-H); 8,55 (s, -C(CH3)2). Aceton ninr-nél, 1 mól. Víztartalom: 5 % (Karl Fischer módszer). ■ Klór: talált: 10,1% (C22H24Ne07S2Cl2 + aceton (1 mól) + víz (5%). Klór: számított: 10,0%. 5. példa a) (0R, 7R)-7-[(rZ)-2-(2-!rifenilmetllaminotiazoI-4-íl)-2- (2-terc~butoxikarbonilprop-2-oxiimino)acetamido\ 3- ( 1-piridiniummetíi)-cef-3-em-4-karboxilát 2,18 g, E példa (b) pontja szerint készített terméket most a 4. példa szerinti módszerrel leagáltatiuk és így 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
