184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek más terápiás szerekkel, így antibiotikumokkal, például penicillinnel vagy más cef-3-em 4 karbonsav-vegyületekkel együtt is adagolhatok. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, A hőmérsékletértékeket Celsiusfokokban adjuk meg, a petrcléter-oldószer 40—60° tartományban levett ásványoíajpárlatot jelent. A protonos mágneses rezonancia-spektrumokat (pmr) 100 MHz-nél határoztuk meg. A számok a megállapodásokkal egyeznek, J, Hz-ben van megadva; s = singlet, cl = düblet, t = triplet, dd = dublet-dublet, m = multiplet és ABq = AB kvadrupleí. A kiindulási anyagok előállítását az A—E példákban mutatjuk be. A példa Etil-(Z)-2-{ 2-aminotiazcl-4-il)-2-(hidroxiimino jacetát 292 g etil-acetoacetát 296 ml jégecettel készített és jéggel hütött oldatához keverés közben hozzáadjuk 180 g nátriumnitrit 400 ml vízzel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 10 °C alatt tudjuk tartani. Az elegyet még tovább keverjük és hűtjük körülbelül 30 percig és ekkor hozzáadjuk 160 gkáliumklorid 800 ml vízzel készített oldatát. A keletkező elegyet egy óra hosszat keverjük. Az alsó olajos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az olajjal, előbb vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely állás közben megszilárdul, petroléterrel mossuk és vákuumban káliumhidroxid felett szárítjuk. Ily módon 309 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3- oxobutirátot kapunk. 150 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirát 400 ml diklórmetánnal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 140 szulfurilkloridot. A keletkező oldatot 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk és utána bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk és vízzel addig mossuk, amíg majdnem semleges lesz, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely 177 g, 500 ml etanolban oldjuk, majd 77 ml dimetilanilint és 42 g tiokarbamidot adunk az oldathoz keverés közben. Az elegyet két óra hosszat keveijük, utána a terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, így 73 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188 -on bomlás közben olvad. B példa Etil-(Zj-2-hidroxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetáthidroklorid 16,75 g tritilkloridot, 2 óra leforgása alatt keverés közben hozzáadunk 12,91 g, A példa szerint készített termék 28 ml dimetilformamiddal. amely 8,4 ml trietilamint tartalmaz, készített és -30-ra hűtött oldatához. Az elegyet egy óra alatt 15°-ra hagyjuk felmelegedni, további 2 óra hosszat keveijük, majd megosztjuk 500 mi víz és 500 ml etilacetát között. A szerves fázist elkülönítjük, 2X500 ml vízzel mossuk és utána 500 ml 1 n HCl-el kirázzuk. A keletkező csapadékot összegyűjtjük, előbb 100 ml vízzel, 200 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amely 184—186°-on bomlás közben olvad. C példa Etïl-( Z )-2-( 2-terc-butoxikarbonilprop-2-oximino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-iljacetát 34,6 g kálíumkarbonátot és 24,5 g terc-butil-2-bróm-2-inetilpropionátoí 25 ml dimetilszulfoxidban oldva keverés közben hozzáadunk 49,4 g B példa szerint kapott termék 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához nrrogéngáz légkörben és az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 2 liter vízbe örtjük, 10 percig keveijük és szüljük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymás után mossuk vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk (fp. 60—80°) és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 34 g mennyiségben. Op. 123,5-125°. D példa (Zj-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il) ecetsav l 2 g, C példa szerint készített terméket 20 ml metanolban oldunk és 3,3 ml 2 n nátriumhidroxid-oídatot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat > visszafolyatás közben forraljuk és utána betöményítjük. A maradékot 50 ml víz. 7 ml 2 n hidrogénklorid és 50 ml etilacetát elegyében felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, előbb vízzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maiadékot szénteíraklorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk és így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152—156°-on bomlás közben olvad. E példa (6R, 7R )- 7-amino -3-( 1 -piridiniummetilj cef-3-em-4-karbonsav-dihidroklorid a) 4,15 g (6R, 7R)-7-(2-tienilacetamido)-3-(l-piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát 30 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját 5,09 ml N,N-dimetilanilinnal és 2,52 ml klórtrimetilszilánnal kezeljük. Az elegyet 30— 35°-on keverjük egy óra hosszat és utána —28°-ra hűljük, majd 4,16 g foszforpentakloriddal kezeljük. —25° és -30 közötti hőmérsékleten még egy óra hosszat keveijük, majd 8,1 ml bután-l,3-diol és 20 ml diklórmetán -20°-ra hűtött oldatába öntjük keverés közben. Az oldatot 30 perc alatt 0°-ra engedjük felmelegedni és a kivált (A) szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott anyagot 17,5 ml metanolban feloldjuk, keverjük és 87,5 ml diklórmetánnal hígítjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánnal mossuk 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
