184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 A találmány értékes antibiotikus hatású cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az egy kettőskötéssel rendelkező cefalosporin-vegyületeket a leírásban, a J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400 folyóiratban használt „cefam” megjelölés alapján, ,,cefem” megjelöléssel látjuk el, tekintettel a cefam-alapszerkezetre. Az antibiotikus hatású cef-3-em-4-karbon sav-származékok széles körben kerülnek felhasználásra az ember- és állatgyógyászatban patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan baktériumok által okozott betegségek gyógyítására, amelyek más antibiotikumoknak, így penicillin-vegyületeknek ellenállnak, továbbá olyan betegek kezelésére, akik penicillinre érzékenyek. Sok esetben szükség van olyan cef-3-em-4-karbonsav típusú antibiotikumok használatára, amelyek egyaránt hatnak Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, ezért széleskörű kutatásokat végeztünk különböző típusú, széles spektrummal rendelkező cef-3-em-4-karbonsavak kidolgozására. Az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban egy 7|3-(a-éterezett-oxiimino)-acilamido-csoportot tartalmazó új antibiotikus hatású cef-3-em-4- karbonsavakat írunk le, álról az oxiimino-csoport szinkonfigurációjú. Az antibiotikus hatású vegyületeknek ezt az osztályát nagy baktériumellenes hatás jellemzi Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok egy tartománya ellen, amely különböző Gram-negatív organizmusok által termelt (Maktamázokkal szembeni különösen nagy stabilitással kapcsolódik. Ennek a vegyületosztálynak a felfedezése további kutatásra sarkalta a kutatókat ezen a területen annak érdekében, hogy olyan vegyületeket dolgozzanak ki, amelyek kedvezőbb tulajdonságokat mutatnak az organizmusok bizonyos osztályai, mégpedig Gram-negatív organizmusok ellen. Az 1,496.757 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban olyan antibiotikus hatású cef-3-em-karbonsavakat írunk le, amelyek (A) általános képletű 7/3-aci!amídocsoportot tartalmaznak, ahol R1 és RB szubsztituensek széles körben változhatnak és például 1—4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek vagy azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak 3-7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, míg m és n mindegyike 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy m és n összege 0 vagy 1, a vegyület szín-izomerek vagy szin- és antiizomerek elegyei, amelyek legalább 90% szin-izomert tartalmaznak. A cefem-molekula 3-as helyzete helyettesítetlen lehet vagy a lehetséges szubsztituensek széles változatából egyet tartalmazhat. Ezek a vegyületek különösen jó hatást mutatnak Gram-negatív organizmusok ellen. Az 1,522.140 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban továbbá egy (B) általános képletnek megfelelő antibiotikus hatású cef-3-em-karbonsavakat Írunk le, álról R4 furil- vagy tienilcsoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 3-7 szénatomos ciklcalkilcsoport. furilmetil-vagy tienllmetilcsoport; és R3 hidrogénatom vagy karbamoil-, karboxil-, karboximetil-, szulfo- vagy metil-csoport, a vegyületek szin-izomerek vagy szín- és anti-izomerek olyan elegye!, amelyek legalább 90% szin-izomert tartalmaznak. Ezek a vegyületek jó hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív orga- 2 nizmusok széles tartománya ellen. A vegyületek emellett nagyon stabilisak különböző Gram-negatív organizmusok által termelt (Maktamázok ellen is, és jó az in vivo stabilitásuk is. Más hasonló szerkezetű vegyületeket is kifejlesztettek ezekből a vegyületekből további kísérletekben olyan antibiotikumok előállítása érdekében, amelyek szélesebb spektrumú antibiotikus hatást és/vagy Gram-negatív organizmusok elleni aktivitást mutatnak. A munkák során nemcsak a fenti képletű 7(3-acilamido-csoportokban hoztak létre változásokat, hanem a cefem-molekula 3-as helyzetébe is vittek be sajátságos csoportokat. Így például a 852.427 számú belga szabadalom olyan antibiotikus hatású cef-3-em-4-karbonsavakat ír le, amelyek az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalom körébe tartoznak, és ahol az R1 csoport a fenti (A) képletben különböző szerves csoportokkal, ideszámítva a 2-amidotriazol-4-il-csoportot is, lehet helyettesítve, és az oxigénatom az oximino-csoportban olyan alifás szénhidrogéncsoporthoz kapcsolódik, amely maga is helyettesítve van, például karboxil-csoporttal. Ilyen vegyületekben a szubsztituens a 3-as helyzetben egy aciloximetil-, hidroximetil-, formil- vagy adott esetben helyettesített heterociklusos tiometil-csoport. A 836.813 számú belga szabadalomban továbbá olyan cef-3-em-4-karbonsavakat írnak le, ahol R1 a fenti (A) általános képletben helyettesítve lehet, például 2- aminotiazol-4-il-csoporttal, és az oxiimino-csoport egy hidroxiimino- vagy blokkolt hidroxiimino-csoport, például metoxiimino-csoport. Ilyen vegyületekben a cefemmolekula 3-as helyzete metilcsoporttal van helyettesítve, amely adott esetben maga is helyettesítve lehet az ott leírt nagy számú nukleofil-m arad ékok egyikévei, így piridinium-csoporttal, amely szintén helyettesítve lehet, például karbamoil-csoporttal. A fent említett szabadalomban nem tulajdonítanak antibiotikus aktivitást az ilyen vegyületeknek, amelyeket csupán közbenső termékekként említenek az ott leírt antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. A 853.545 számú belga szabadalomban olyan antibiotikus hatású cef-3-em-4-karbonsavakat írnak le, ahol a 70-acilamido-oldallánc elsődlegesen egy 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(szin)-metoxiimino-acetamido-csoport és a 3- as helyzetben lévő helyettesítő valamely a 836.813 számú fent említett belga szabadalomban megadott nagy számú helyettesítő egyike lehet. A leírásban példaszerűen olyan vegyületek vannak leírva, amelyek a 3-as helyzetben piridiniummetil- vagy 4-karbamoilpiridiniummetilcsoporttal vannak helyettesítve. Felismertük, hogy az olyan cef-3-em-4-karbonsav, amely a 7/3-helyzetben egy bizonyos, alább megadott csoportot, a 3-as helyzetben pedig piridinium-metilcsoportot tartalmaz, különösen kedvező hatást mutat (melyet az alábbiakban részletesen ismertetünk) számos patogén mikroorganizmussal szemben. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű (6R. 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4 il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxiimino) -acetamido]-3 -( 1 -piridinium-metil) -cef-3 -em-4- karboxilát antibiotikus hatású cefalosporinvegyület, valamim nem-toxikus sói előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szin-izomerek. A szin-izomer formát az (1) konfigurációjú csoport határozza meg a karboxamido-csoport vonatkozásában. A leírásban a iszin-konfigurációt szerkezetileg a (2) képletű csoport jellemzi. 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
