184631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 631 2 Mivel a találmány szerinti vegyületek geometriai izomerek, magától értetődik, hogy a megfelelő anti-izomerrel alkotott elegyek is léteznek. A találmány körébe tartoznak az (I) képletű vegyület szolvátjai (elsősorban hidrátjai) is. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is. Az (I) képletű vegyület tautomer formákban is létezhet (például a 2-aminotiazoliI-csoport vonatkozásában) és ilyen tautomer formák, például a 2-iminotiazolínilforma, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Ezenkívül az (1) általános képletű vegyületek többféle kötöttion formában is létezhetnek, például amelyekben a 4-karboxil-csoport protonnal rendelkezik, míg a 7-oldalláncban lévő karboxil-csoport meg van fosztva protonjától, a találmány oltalmi köre a többféle kötött-ion formára is kiterjed. Az (I) képletű vegyület széles baktériumellenes hatásspektrumot mutat. Gram-negatív organizmusok ellen a hatás szokatlanul nagy. Ez a nagy hatás kiterjed egyes (3-1 aktamázt termelő Gram-negatív törzsekre is. A vegyületek nagy stabilitást tanúsítanak olyan (3-laktamázokkai szemben is, amelyeket Gram-negatív organizmusok széles tartománya termel. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegy ületek szokatlanul nagy aktivitást mutatnak a Pseudomonas organizmusok törzsei ellen, így például a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, valamint nagy aktivitást tanúsítanak az Enterobacteriaceae számos törzsével szemben (például az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens törzsek, Providence fajták, Proteus mirabilis, és különösen indolpozitiv Proteus organizmusok, így a Proteus vulgaris és Proteus morganii ellen), továbbá hatást mutatnak a Haemophilus influenzae ellen. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus tulajdonságai nagy mértékben felülmúlják az aminoglikozidok, így az amikacin vagy a gentamicin, tulajdonságait. Ez különösen különböző Pseudomonas organizmusok törzsei elleni hatás esetében áll fenn, amelyek nem érzékenyek a kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikus vegyületekkel szemben. Az aminoglikozidoktól eltérően, az antibiotikus hatású cefalosporinvegyületeknek csekély a toxicitása emberben. Az aminoglikozidoknak az embergyógyászatban való használatát korlátozza és bonyolulttá teszi ezeknek az antibiotikumoknak a nagy toxicitása. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású cefalosporinvegyületek tehát összehasonlíthatatlanul nagy előnyökkel rendelkeznek az aminoglikozidokhoz mérten. Nem-toxikus só-származékok, amelyek az (I) képletű vegyületben jelenlévő egyik vagy mindkét karboxilcsoport reakciójából képződnek, a szervetlen bázisokkal alkotott sók, így az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók) és az alkáliföldfémsók (például a kalciumsók); aminosavakkal alkotott sók (például a lizin- és argininsók); szerves bázisokkal képezett sók (például 8 prokain-, feniletllbenzilamin-, dlbenziletlléndiamln-, etanolamln-, dietanolamln és N-metilglukózaminsók). Más nem-toxikus só-származékok a savaddíciós sók, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsawal, hangyasavval és a trifluorecetsawal alkotott sók. A sók rezinátok formájában is létezhetnek, például valamely polisztirolgysntával vagy olyan térhálósodott polisztirol-divinilbenzol-kopolimergyantával, amely amino- vagy kvaterner-amino-csoportokat vagy szulfo-csoportokat tartalmaz, vagy karboxil-csoportokat tartalmazó gyantával, például valamely poliakrilsavgyantával képezett sók. Az (I) képletű vegyület bázisokkal alkotott oldható sói (például az alkálifémsók, igy a nátriumsó) jól használhatók a gyógykezelésnél, mivel az ilyen sók gyorsan eloszlanak a testben a beadás után. Abban az esetben azonban, ha az (!) képletű vegyület oldhatatlan sóira van szükség különleges alkalmazásra, például raktárra való készítésre, ilyen sók is készíthetők hagyományos módon, például megfelelő szerves aminokkal. Ezek és más só-származékok, így a p-toluolszulfonsawal és a metánszujfonsawal alkotott sók, közbenső termékekként alkalmazhatók (I) képletű vegyületek készítésénél és/vagy tisztításánál, például az alábbiakban leírt módszereknél. Az (I) képletnek megfelelő vegyület, azaz a (6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-(l-piridiniummetil)-cef-3-em4-karborutát, valamint nem-toxikus sói (például a nátriumsó) kiváló általános antibiotikus hatással rendelkeznek. Kiilönösen kiváló hatást mutat a Pseudomonas organizmusokhoz tartozó törzsek ellen. A vegyület kiváló baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek nem szenvednek kárt az emberi szérumtól és ezenfelül nagy mennyiségű oltóanyag hatása a vegyülettel szemben csekély. A vegyület baktericid hatása gyors, már a legkisebb gátlókoncentrációhoz közeli koncentrációknál. A hatóanyag jól eloszlik a kis rágcsálók testében és hasznos terápiás szinteket szolgáltat szubkután beadás után. Nagy emlősökben a vegyület magas és hosszantartó szérumszinteket ad intramuszkuláris beadás után. A nagy emlősökben mért felezési idő viszonylag hosszú felezési idő lehetőségére utal az emberben, így fennáll annak a lehetősége, hogy kevésbé gyakori adagolás szükséges kevésbé súlyos fertőzéseknél. Egereknél Gramnegatív baktériumokkal okozott kísérleti fertőzéseket sikeresen kezeltünk ezzel a vegyülettel és különösen kiváló védelmet kaptunk a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, ez egy olyan organizmus, amely rendszerint nem érzékeny cefalosporint tartalmazó antibiotikumokra. Ezt a védelmet összehasonlítottuk egy a ninoglikoziddal, például amikacinnal való kezelésnél kapott eredménnyel. Akut toxicitási kísérletek egereknél ezzel a vegyülettel 1,0 g/kg feletti LDS0 értékeket adtak. Nefro-toxicitás nem volt észlelhető patkányoknál 2,0 g/kg-os adagok esetén. Az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Ilyen betegségek a légzőszervi megbetegedések és a vizeletvezető rendszernél jelentkező betegségek. Az (1) általános képletű antibiotikus hatású vegyületet és nem-toxikus sóit úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B Jelentése > S vagy > S *♦ 0 (a- vagy ß-); és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-emvegyület, vagy egy sót, például ásványi savval, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott sót vagy valamely szerves savval, így metánszulfonsawal vagy p-toluol-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
