184624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-szubsztituált 4,5,6,7--tetrahidro-1H (vagy 2H)-imidazol-származékok előállítására

1

184 624

2

A találmány tárgya eljárás I és II általános képletű tetrahidro-lH (vagy 2H)-indazol-származékok — ahol RésR1 egyike hidrogénatomot és másika -N(R2)2 általános képletű csoportot jelent, és mindegyik R2 egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propil-csoportot jelent - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az IB és I1B általános képletű tautomereket - ahol RésR1 egyike hidrogénatomot és másika —N(R2)2 általános képletű csoportot és mindkét R2 hidrogénatomot jelent — a megfelelő aldehiddel reagáltatjuk fém-hidrid redukálószer jelenlétében.

E vegyületek és sóik dopamin-agonisták lévén Parkínson-kór kezelésére, valamint a prolaktin-kiválasztás gátlására használhatók.

A fentiekhez legközelebb álló vegyületeket a 3 520 901. számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ezek 2-helyzetben eltérően szubsztituálí tetrahidroindazol-származékok.

Az IA és IIA általános képletű új közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy

a) egy III általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti —

hidrazin-hidráttal reagáltatunk mindkét reagenssel szemben közömbös oldószerben és így olyan IA és IIA általános képletű vegyületeket kapunk, ahol

R1 hidrogénatomot és

R—NH—CO-R3 általános képletű csoportot jelent, ezután adott esetben hidrolízist végezve olyan IA és IIA általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol

R1 hidrogénatomot és

R—N(R2)2 általános képletű csoportot jelent,

melyben R2 jelentése hidrogénatom;

vagy

b) a IX és IXa általános képletű tautomer vegyületeken redukáló aminálást hajtunk végre a reagensekre nézve közömbös oldószerben és így olyan IA és IIA általános képletű vegyületeket kapunk, ahol

R hidrogénatomot és |

R1 -N(R2)2 általános képletű csoportot jelent,

melyben R2 jelentése hidrogénatom.

Az I és a II általános képletű vegyületek tautomerek, azaz oldatban a két alak dinamikus egyensúlyban van jelen és a komponensek egyensúlyaránya függ a környezeti tényezőktől és az elektronkötés erősségétől. A fenti

1 általános képlet lH-indazol- és a II általános képlet 2H-indazolvegyületet ábrázol. Az I és II általános képletű vegyületek előállítására szolgáló közbenső termékek közül sokan szintén tautomerek.

Az I és II általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói például nem mérgező savakból, mint hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogénjodidból, salétromossavból, foszforossavból és hasonlókból, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alifás karbonsavakból, alifás hidroxi-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származnak. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodíd, fluorid, acetát, propionát, dekanoát., kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát,

2

heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandeiát, butin- 1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlók.

Jellemző I általános képletű vegyületek például a következők:

dl—5-dimetil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolmetánszulfonát,

d 1 -5-dietil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazolmaleát;

d 1-5-di(n-propil)-amino-4,5,6,7-tetrahidro-l blind azol-hidroklorid.

Jellemző II általános képletű vegyületek például a következők:

dl— 6-dimetil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolmaleát.

Az indazolgyűrű C-5 vagy C—6 helyzetű szubsztituenseinek jelenléte aszimmetriacentrumot visz be ezekbe a molekulákba. így az I és II általános képletű vegyületek két optikai izomer alakjában fordulhatnak elő, mint dl-párok vagy mint racemátok. A találmány szerinti dl-párok ismert módszerekkel választhatók szét optikai antipódjaikra.

Az I és II általános képletű vegyületek, ahol

R1 hidrogénatom és

R—N(R2)2 általános képletű csoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő; az ebben szereplő általános képletekben R4 jelentése H-atom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport.

Az 1. reakcióvázlat szerint 4-acetamido-ciklohexanont dimetíl-formamid-dimetil-acetállal reagáltatunk. A 4-acetamido-2-dimetil-amino-metilén-dklohexanon reakcióterméket (III) alkalmas közömbös oldószerben, mint metanolban hidrazin-hidráttal reagáltatva közvetlenül adl-5- acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolt (IV) és ennek 2H-tautomerjét (IVa) kapjuk, melyet általában savaddíciós só, mint metánszulfonát vagy hidroklorid alakjában izolálunk, mivel a szabad bázis nem kristályos természetű. A IV és IVa képletű vegyületek hidrolízise — például vizes sósavoldattal - közvetlenül a dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazoít és ennek 2H-tautomeijét eredményezi dihidrokloridsók (V és Va) alakjában, melyek olyan IA és IIA általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol R—NH2-csoportot és R1 hidrogénatomot jelent. A primer amin átalakítása olyan I és II általános képletű vegyületekké, ahol R — N(metil)2, N(etil)2 vagy N(n-propil)2 csoportot jelent, könnyen végrehajtható redukáló alkilezéssel, azaz R4CHO általános képletű aldehiddel — ahol R4 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent - reagáltatva nátriumciano-bór-hidrid vagy más alkalmas fém-hidrid redukálószerjelenlétében.

Az I és II általános képletű vegyületeket, ahol az R2 csoportok jelentése különböző, például C-5 acetamidók, mint a IV vagy IVa képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. Az így kapott N-etilszármazékot (szekunder amin) szokványos módon alkilezve például aikilhalogenid, mint metil-jodid segítségével a C—5 helyzetben N-metil-N-etil-amincsoportot kapunk. Ezenfelül a szekunder amin például propionsavanhidriddel acilez-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65