184624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-szubsztituált 4,5,6,7--tetrahidro-1H (vagy 2H)-imidazol-származékok előállítására
1 184 624 2 hető és a képződött propionamidot fém-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel redukálva a C-5 helyzetben N-etil-N-n-propil-amin-csopoitot kapunk. Az indazolnitrogén acilezése - ha egyáltalán végbement — szelektíven visszafordítható reakció. Azokat az I és II általános képletű vegyületeket, ahol R1—N(RS)2 általános képletű csoportot és R hidrogénatomot jelent, kissé eltérő szintetikus módszerrel állítjuk elő, a II. reakcióvázlat szerint. E reakcióvázlatban R5 jelentése a fenti, és R5 1—3 szénatomszámú alkilcsoportoí vagy benzilcsoportot jelent. 1-3 szénatomszámú alkilcsoport alatt metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportoí értünk. A II. reakcióvázlat szerint egy 3-enoléter-6-hidroximetilén-2-ciklohexenont [Wenkert és munkatársai, J. Org. Chem. 27, 2278 (1962) szerint előállítva] hidrazin-hidráttal reagáltatunk közömbös oldószerben, mint etanolban és így a dl-6-etoxi4,5-dihidro lH-indazolt (VIII) és ennek 2H-tautomeijét (Villa) állítjuk elő. A VIII és Villa közbenső vegyületek is újak. Savval, előnyösen erős, nagyfokban disszociált savval, mint p-toluolszulfonsawal, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal hidrolizáiva dl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-índazoit (IX) és e vegyület 2H-tautomerjét (IXa) kapjuk. A IX és IXa közbenső vegyüietek is újak. Az oxovegyüietet ammóniumacetáttal és nátrium-ciano-bór-hidriddel, vagy elég erélyes más fém-hidrid redukálószerrel redukálva a megfelelő dl-6-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolhoz (X) és dl-6-amino-4.5,6,7-tetrahidro-2H-indazolhoz jutunk, melyek olyan IA és 1IA általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahc! R hidrogénatomot és R1 NH2 -csoportot jelent. Azokat az l és II általános képletű vegyületeket, ahol R hidrogénatomot és R1-N(CH3)2'-N(C2Hs)2 vagy —N(n-propil)2 csoportot jelent, a X és Xa képletű 6-aminovegyület redukáló alkilezésével állítjuk elő aldehiddel reagáltatva fém-hidrid redukálószer, mint nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében az I. reakcióvázlatta! kapcsolatban ismertetett eljárás szerint és így a d 1 —6-diaUciiamino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolt (XI) és a megfelelő 2H-tautomert (Xla) állítjuk elő. A II. reakcióvázlatban látható VIII és Villa általános képletű, valamint a IX és IXa képletű új közbenső termékeket a XII általános képletű ciklohexán-l,3-dionenoléter - ahol R5 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — C-6 helyzetben való formilezésével állítjuk elő Wenkert és munkatársai fent idézett leírása szerint. A kapott VII általános képletű kiindulási vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltatva a VIII és Villa általános képletű tautomerekhez jutunk, melyeken enol-oxo-átalakítást végezve a IX és IXa képletű ketovegyületeket állítjuk elő. Minden I és II általános képletű vegyületeket dl-5 (vagy 6)-dialkil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazoinak és dl—5 (vagy 6)-diaikil-amino4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazolnak neveztünk. Az indazolgyűrű C—5 vagy C—6 helyzetében jelenlevő aminocsoport aszimmetriacentrumot képez és így az I és a II általános képletű vegyületek racemát vagy dl-keverék formájában fordulnak elő. E racemátok a megfelelő d- és 1-izomerekké választhatók szét ismert módszerek alkalmazásával. Úgy gondoljuk, hogy az I és II általános képletű racemátok dopaminagonista hatása nagyrészt - esetleg teljesen — az egyik sztereoízomerhez kötődik. A találmányt tovább ismertetik a következő példák: A. példa 4-Acetamido-2-dimetil-ammo-metilén-ciklohexanon előállítása 15,5 g 4-acetamido-ciklohexanonhoz (Fraser és Swingle, Can. J. Chem. 48, 2065 (1970) szerint előállítva) 80 g dimetil-formamid-dimetil-acetált, 1,5 ml trietü-amint és 500 ml benzolt adunk. A keverékből a benzolt 1 1/2 órán át desztilláljuk, ezalatt a térfogat az eredetinek mintegy felére csökken. Újra 250 ml benzolt adunk a reakciókeverékhez, közvetlenül a benzol forráspontja alatt körülbelül 2 órán át melegítjük, majd ismét addig desztilláljuk, amíg a térfogat az eredeti térfogatnak mintegy a felére csökken (250 ml). A fenti műveletet még egyszer megismételjük, de ezúttal a térfogatot a kiindulási térfogat 1/3-ára csökkentjük (167 ml). A reakciókeveréket lehűtjük és szüljük. A kiszűrt szilárd anyag a fenti reakcióban képződött 4-acetamido-2-dimetil-amino-metilén-cíklohexanonból áll; súlya 6,45 g. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldva 200 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot (C-5%) használva. Tiszta 4-acetamido-2-dimetiI-aminometilén-ciklohexanont kapunk; olvadáspontja 132— 133 °C (benzolból); a kitermelés 5,55 g; összes kitermelés 12 g. Elemi analízis. C H N számított 62,83; 8,63; 13,32%, . talált 62,07; 8,38; 13,12%. B. példa dl -5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol és dl -5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása 1,46 g 4-acetamido-2-dimetii-amino-metilén-ciklohexanont 25 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,35 ml hidrazin-hidrátot és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 16 óra hosszat keveijük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradék kloroformos oldatát 30 g Florisilen kromatografáljuk növekvő mennyiségű metanolt (2—5 %) tartalmazó kloroformmal eluálva. A vékonyrétegkromatogram (TLC) szerint a nem kiinduióanyagbót álló nagyobb foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,5 g dl— 5-acetamidc-4,5,6,7-IH-indazolt és ennek 2H-tautomerjét kapjuk. Az anyagot vízmentes e'anolban oldjuk és hozzáadunk 0,5 ml rcetánszulfonsavat. A kapott dl— 5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-metánszulfonát és dl— 5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-metánszulfonát olvadáspontja körülbelül 190-192 °C; a kitermelés 1,61 g. Elemi analízis: C H N S számított 43,62; 6,22; 15,26; 11,65%, talált 43,83; 6,37; 15,15; 11,39%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
