184623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-dazacetoxi-4-szubsztituált-indol-dihidroindol-származékok előállítására
1 184 623 2 A találmány tárgya eljárás új 4-dezacetoxi-4-szubsztituált hidroxi- vagy acetoxi-indol-dihidroindol-származékok előállítására, a megfelelő 4-dezacetoxi4-oxo-indoldihidroindolok redukciójával, melyeket adott esetben előzőleg a megfelelp 4-dezacetoxi-4a-hidroxi-indol-dihidroindolok oxidációjával kapunk. A 4-dezacetoxi-4-szubsztituált-indol-dihidro-indolok és származékai mint antimitózisos szerek használhatók. A. vinka alkaloidok, a dimer indol-dihidroindolok egy csoportja, jelentős kereskedelmi és kísérleti kermoterápiás gyógyszerek, melyek rákos daganatok, szarkóma és leukémia kezelésére alkalmasak. Ezeket a szereket egyedül, és más rákellenes szerekkel kombinálva használják. A vinka alkaloidokat magába foglaló vegyületek a Vinca rosea leveleiből nyerhetők ki, melyek származékai ezek kémiai módosításával, újabban, a dimer alkaloidok a két „monomer” indol összekapcsolásával, módosított Polonovski reakcióval állíthatók elő: Langlois és Potier, Tetrahedron Letters, 1099 (1976); Potier és munkatársai, J. C. S. Chem. Comm., 670 (1975); Kutney és munkatársai, Heterocycles, 3, 205 (1975) és Atta-ur- Rahman, Tetrahedron Letters, 2351 (1976). Az ismert vinka alkaloidok többsége az I általános képlettel jellemezhető. Az I általános képlet esetén a vinblasztinnal R1 jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hídroxilcsoport, R4 jelentése etilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom; a vinkrisztinnél R! jelentése acetoxicsoport, R2 jelentése formilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport. R4 jelentése etilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom. E vegyület másnéven az 1-dezmetil-l-formilvinblasztin. Az előbbi alkaloidokat a következő irodalmak írják le: VLB (vinkaleukoblasztin, vinblasztin): 3 097 137. számú amerikai szabadalmi leírás; Vinkrisztin. (leurokrisztin vagy VCR): a 3 205 220. számú amerikai szabadalmi leírás. A Vinca rosea-bói kinyerhető 4-dezacetoxi vinblasztin-t a 3 954 773. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az előbbi alkaloidok közül a vinblasztin és a vinkrisztin ismert kereskedelmi gyógyszer, melyeket rosszindulatú betegségek, különösen a leukémia és hasonló betegségek kezelésére használnak. Ezen kereskedelmi vegyületek közül a vinkrisztin a legaktívabb, és leukémia kezelésére használható szer, de a legkisebb arányban van jelen a Vinca rosea antineoplasztikus alkaloidjai közül. Jovanovics és munkatársai (3 899 493. számú amerikai szabadalmi leírás) egy hasznos oxidációs eljárást dolgoztak ki a sokkal nagyobb arányban jelenlévő VLB alkaloid vinkriszténné történő átalakítására krómsawai acetonban és ecetsavban, mintegy —60 °C hőmérsékleten. Hasonló eljárást alkalmaznak a leuroformin (N- formil-leurozin) előállítására leurozinbői (811 110 számú 2 belga szabadalmi leírás). A leuroformin jelenleg Európá ban főleg a leukémia és áttételes mielóma kezelésére klinikai kipróbálás alatt áll. A vinblasztin és a vinkrisztin kémiai módosítása során a 4-acetoxi-csoportot 4-dezacetil-vinblasztinná (DAVLB) vagy 4-dezacetil-vinkriszténné hidrolizálják (DAVCR), majd ezután más acilcsoporttal és amino-acil-csoporttal íz újraészterezik (3 392 173 és 3 387 001 számú amerikai egyesült államokbeli, szabadalmi leírások), és a 3 észtercsoportot amidcsoporttal helyettesítik (837 390 számú belga szabadalmi leírás). Az egyik 4-acil-származékot, a 4-N,N-dimetil-glicin-észtert klinikailag is kipróbálták, és ez utóbbinál, a vindezit (4-dezacetil-vinblasztin 3 karboxamid) jelenleg különböző neoplazma ellen klinikailag vizsgálják. A vinblasztin molekula más kémiai módosítása, mint a 18f metoxi-karbonil-csoport hidrolízise és dekarboxilezése, valamint az N-oxid, vagyis a pleurozin (leurozin-N- oxid) képzése a rákellenes aktivitás csökkenését eredményezi. A vinblasztin —60 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett oxidativ reakciója semleges vagy bázikus oldatban kemoterápiásán inaktív vegyület, a íí képlete vinamidin képződését eredményezi. A vinblasztin oxidációja mangán-dioxiddal acetonban vagy diklór-metánban szobahőmérsékleten szintén vinamidint ad. Ezt az alkaloidot találták a Vinca rosea leveleinek alkaloid-frakcióiban [Tafur és munkatársai, J. Pharm. Sei. 64, 1953 (1975)], bár az itt felírt kémiai szerkezet (II képlet az 1956. oldalon) nem helyes, viszont a vegyület fiziko-kémiai vizsgálata, az NMR-, IR- és tömegspektrum adatai az előbbi képlet helyességét igazolja. A vinamidin a vinblasztin oxidativ reakciójával keletkezik, melyben előbb a vicinális 4',5’-dihidroxiszármazék, glikolszármazék képződik, majd ebből tovább oxidálva, a két hidroxilcsoport közötti (4',5'kötés) hasítással, az előbbi II képletű nyitott gyűrűs származék képződik. A 4-dezacetil-vinblasztin és más 4-dezacetil-vegyületek, vagyis amelyeknél az I általános képletben az R1 hidroxilcsoport, Jovanovics alacsony hőmérsékletű krómsavas oxidációjával nem oxidálódnak megfelelő 4-oxo-származékká (Cullinan, 723 350 alapszámú bejelentés). Elméleti megfontolások a hidroxilcsoport karbonilcsoporttá való oxidálásának nehézségeit igazolják. A 4-helyzetü szénatomot tartalmazó gyűrű egy helyzetben rögzített, mivel a gyűrű négy szénatomja a molekula vindolin részének más gyűrűivel kondenzált. Ahhoz, hogy a szekunder hidroxilcsoport karbonilcsoporttá oxidálódjon, a 4-helyzetű szénatom kötésszögének tetraéderes szögből (108°) sp2 szöggé (120°) kell átalakulnia. Egy ilyen változás a kondenzált gyűrű környezetében jelentős gyűrűfeszülést idézne elő. A jelen találmány tárgya eljárás onkológiaiig aktív indol-dihidroindol alkaloidok 4a-származékainak előállítására, melyek a kereskedelemben kapható gyógyszerekkel, mint a vinblasztinnal és vinkrisztinnél összehasonlítva eltérő tumorellenes spektrummal, vagy csökkent, vagy eltérő mellékhatással, vagy mind a kettővel rendelkeznek. A 4-dezacetoxi-4-oxo-vinbla$ztin értékes közbenső termék a 4a-hidroxi-származékok előállításánál. A találmány tárgya eljárás az V általános képletű 4- dezacetoxi-4-índol-dihidroindol-származékok, mely képletben R2 metil- vagy formilcsoport, R6 hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
