184612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szomatosztatin-tipusú ciklopeptidek előállítására
1 184 612 2 szere és az anhidrid-eljárás, valamint a Meniíield-eljárás és az N-karboxi-anhidrid- és N-tiokarboxi-anhidrideljárás. A III általános képletű lineáris peptidek egy igen előnyös előállításánál a kapcsolást a karbodiimid-eljárással végezzük; N,N'-diciklohexil-karbcdiimiddel 1-hidroxibenztriazol jelenlétében. A terminális karboxilcsoportot ilyenkor /5-(trimetilszilil)-etilészter alakjában védjük meg, az aktív komponens a-amino-csoportját benziloxikarbonilcsoporttal, amit minden egyes kapcsolási művelet után hidrogenolízissel lehasítunk. A lizincsoport e-aminocsoportjának meg\'édését terc-butoxikarbonil-csoporttal acilezve, és a treonincsoport hidroxilcsoportjának megvédését terc-butil-csoporttal éterezve végezzük. Ez a két védőcsoport kívánt esetben végül egy műveletben savas hidrolízissel, például trifluorecetsawal, sósavval vagy fluorhidrogénnel lehasítható. Az eljárási módtól függően a vegyületeket bázisok vagy sóik alakjában kapjuk. A sókból a bázisokat önmagában ismert módon előállíthatjuk. A bázisokat savakkal, például a fentemlített sókat képző savakkal reagáltatva, terápiásán alkalmazható savaddíciós sókat kapunk. Mivel az új vegyületek szabad formái és sóformái között igen szoros kapcsolat van, a már leírtakban és a továbbiak során a szabad vegyületek és sóik alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. A találmány vonatkozik az eljárás azon kiviteli alakjaira is, amelyeknél valamely tetszőleges eljárási műveletben közti termékként kapott vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási műveleteket elvégezzük, vagy amelyeknél egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk, vagy azt valamely származéka; adott esetben egy sója alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetésben említett, elsősorban értékesnek jelzett vegyületeket eredményezik. A találmány tárgyát képezi az I általános kcplctű vegyületeket, vagy gyógyászatiig alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények elsősorban az említett indikációknál alkalmazhatók, intraperitoneálisan, intravénásán, izomba, bőrbe vagy orron belül. A szükséges dózis függ a kezelendő speciális megbetegedéstől, ennek súlyosságától és a gyógykezelés időtartamától. Az egyszeri dózisok számát és mennyiségét, valamint az alkalmazás módját legjobban a mindenkori páciensen végzett egyéni próbával határozzuk meg. Ezeknek a faktoroknak a meghatározási módja a szakember számára ismeretes. A találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyisége injekciós beadásnál általánosan kb. 0,001- 0,2 mg/kg testsúly dózistartományú. Ez a tartomány előnyösen kb. 0,0015-0,15 mg/kg testsúly, és a beadás módja intravénás infúziós vagy szubkután injekció. Ennek megfelelően a parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények az alkalmazás módjától függően dózisonként kb. 0,08—15 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak egyszeri dózisformákban. A készítmények a hatóanyag mellett általában tartalmaznak meg egy puffert, például foszfátpuffert, ami a pH értékét kb. 3,5—7 között tartja, továbbá nátriumklorídot, mannitot vagy szorbitot az izotónia beállításához. A készítményeket előállíthatjuk liofilizált vagy oldott formában. Az 6 oldatok előnyösen tartalmaznak egy baktériumellenes hatású konzerválószert, például 0,2-0,3% 4-hidroxibenzolsav-metilésztert vagy -etilésztert. Ha ezekben a készítményekben a hatóanyagnak meghosszabbított hatástartamú komplex alakjában kell jelen lennie, akkor a hatóanyagot a komplexképző komponens közvetlen hozzáadásával, például a fentiek szerint elkészített injekcióoldattá alakítjuk. Adalékként megfelel például 0,1-1 súly % cink(II)-só (például szulfát) 0,5-5,0 súly% protaminnal (például szulfát alakjában), az injekcióoldat teljes térfogatára vonatkoztatva. Egy ilyen készítmény lehet 3,5 — kb. 6,5 pH-értékű oldat, vagy kb. 7,5—8,0 pH-értékű szuszpenzió. Az orron belül alkalmazott készítmény lehet vizes oldat vagy zselé, olajos oldat vagy szuszpenzió, vagy zsírtartalmú kenőcs. Vizes oldat formájában például úgy állítjuk elő a készítményeket, hogy egy I általános képletű hatóanyagot vagy ennek egy terápiásán alkalmazható savaddíciós sóját legfeljebb 7,2 pH-értékű vizes puffer-oldatban feloldunk, és az oldathoz izotóniát létesítő anyagot adunk. A vizes oldathoz célszerűen polimer rögzítőszert, például polivinilpirroüdont és/vagy konzerválószert adunk. Az egyszeri dózis kb. 0,08—15 mg, előnyösen 0,25-10 mg, amit kb. 0,05 mi oldat, illetve 0,05 g zselé tartalmaz. Az orron belül alkalmazható olajos beadási formát például úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű peptidet, vagy egy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját olajban szuszpendálunk, adott esetben duzzasztóanyagok, így alumíniumsztearát és/vagy felületaktív anyagok (tenzidek) hozzáadásával, amely utóbbinak HLB-értéke („hidrofil-liofil-egyensúly”) 10 alatt van, ilyenek például a többértékű alkoholok zsírsav-monoészterei, például glicerinmonosztearát, szorbitánmonolaurát, szorbitánmonosztearát vagy szorbitánmonooleát. Egy zsírtartalmú kenőcsöt például úgy készítünk, hogy a találmány szerinti hatóanyagot kenhető zsíralapanyagban szuszpendáljuk, adott esetben 10 alatti HLB-értékű tenzid hozzáadásával. Emulziós kenőcsöt úgy készítünk, hogy a peptid-hatóanyag egy vizes oldatát lágy, kenhető zsíralapanyagban eldörzsöljük, és egy tenzidet adunk hozzá, amelynek HLB-értéke 10 alatt van. Valamennyi fenti, orron belül alkalmazható beadási forma konzerválószert is tartalmazhat. Az egyszeri dózis kb. 0,08-15 mg, előnyösen 0,25—10 mg, kb. 0,05-0,1 g alapmasszában. Az orron belüli beadáshoz alkalmazhatók az inhalációs, illetve inszufflációs készítmények is, így például inszufflációs kapszulák, amelyek a hatóanyagot púder alakjában a belégzett levegővel az orrba juttatják, vagy az aeroszolok vagy sprék, amelyek a gyógyászati hatóanyagot púder alakjában, vagy egy oldat vagy szuszpenzió cseppjei formájában eloszlatják. A pudert eloszlató készítmények a hatóanyagon kívül még általában segédanyagokat is tartalmaznak: az inszufflációs kapszulák tartalmaznak például szilárd hordozóanyagokat, így laktózt; az aeroszol-, illetve sprékészítmények tartalmaznak például egy folyékony hajtógázt, amelynek forráspontja a szobahőmérséklet alatt van, valamint kívánt esetben további hordozóanyagokat, így folyékony vagy szilárd nem-ionos vagy anionos tenzideket és/vagy szilárd hígítószereket. Azok a készítmények, amelyekben a gyógyszerhatóanyag oldatban van, tartalmaznak a hatóanyag mellett egy megfelelő hajtóanyagot, továbbá - ha szükséges - még egy oldószert és/vagy stabilizátort. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
