184612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szomatosztatin-tipusú ciklopeptidek előállítására

1

184 612

2

művelet) DCCI-del és N-hidroxi-benzotriazollal ciklizáljuk. A nyersterméket ellenáramú megoszlással (K = 1,08) tisztítjuk.

Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85:15), Rf = 0,45, 5

kloroform-metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,60.

13. példa

— Asn-Phe-Phe-[Trp(Br)]-Lys-Thr-Phe-Gaba —

A képletben a [Trp(Br)] szimbólum jelentése 5-bróm- L-triptofán. A rím szerinti vegyület szintézisét azonos körülmények között végezzük, mint a 12. példában, de -jg a megfelelő kiindulási anyagokban és köztitermékekben 5 bróm-L-tríptofánt alkalmazunk a 6-nitro-D-íriptofán helyett. Az ellenáramú megoszlást 320 lépcsőben végezzük, K = 9.0.

Vékonyrétegkromatogram: 20

101. rendszer: Rf = 0,60,

111B rendszer: Rf = 0,40,

112A rendszer: Rf = 0,52.

Az

___________________________________________________.25

— Asn-Phe-Phe-[Trp(Br)]-Lys(Boc)-Thr(But)-Phe-Gaba

képletű kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

30

13.1 művelet

Bpoc-Phe\Trp(Br)]-OH

A 12.5A műveletben leírtakhoz hasonló módon 35 0,57 g 5-bróm-L-triptofánt 1,00 g Bpoc-Phe-ONSu-rei reagáltatunk.

Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85 :15), Rf = 0,15, kloroform-metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,55. 40

13.2 művelet

Bpoc-Phe-ÍTrp ( Br)\-Lys (Boc)-Thr(But)- 45

Phe-Gaba-OTmse

0,57 g Bpoc-Phe-[Trp(Br)]-OH (13.1 művelet), 0,63 g H-Lys(Boc)-Thr(But)-Phc-Gaba-OTmse (12.5 művelet), 0,13 g N-liidroxi-benzotriazol és 0,21 g DCCI gg keverékét a 12.6 műveletben leírtak szerint reagáltatunk. Tisztítás céljából a nyersterméket 10 ml forró metanolban feloldjuk, és lehűtéssel kicsapjuk. Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85:15), Rf = 0,80, gg

kloroform-metanol-víz (14:6.1), Rf = 0,90.

13.3 művelet

HCl■ H-Phe-[Trp(Br)]-Lys(Boc)-Thr(But)- 60

Phe-Gaba-OTmse

0,84 g Bpoc-Phe-[Trp(Br)]-Lys(Boc)-Thr(But)-Phe- Gaba-OTmse-t a 12.7 műveletben leírtak szerint kezelünk. 65

Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85:15), Rf = 0,65, kloroform metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,90.

13.4 művelet

SEOC-A sn-Phe-Phe-[Trp(Br) ]-Z.ys ( Boc)-Thr(But)Phe-Gaba-OTmse

A 12.8 művelet szerint 700 mg HCl • H-Phe-lTrp(Br)]Lys(Boc)-Thr(But)-Phe-Gaba-OTmse-t (13.3 művelet) és 250 mg SEOC-Asn-Phe-OH-t (12.7D művelet) 146 mg DCCI-del 88 mg N-hidroxi-benzotriazol és 60 mg N-metil-morfolin jelenlétében kapcsolunk. Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85 :15), Rf = 0,77, kloroform-metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,85.

13.5 művelet

H-A sn-Phe-Phe- [ Trp ( Br)\-Lys(Boc)-Thr(But)Phe-Gaba-OH

A 12.9 műveletben leírtak szerint 500 mg SEOCAsn-Phe-Phe-[Trp(Br)]-Lys(Boc)-Thr(But)-Phe-Gaba- OTmse (13.4 művelet) védett peptid SEOC- és Tmsecsoportjait egyidejűleg lehasítjuk. Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,50.

13.6 művelet

— 4 síi Pli e-Ph e-[Trp(Br) ]-Lys (Boc)-Thr(Bu t)-Phe-Gaba —

H-Asn-Phe-Phe-[Trp(Br)j-Lys(Boc)-Thr(But)-Phe- Gaba-OH-t DCCI-del és N-hidroxi-benzotriazolial az

1.10 műveletben leírt eljárás szerint cikiizálunk. A nyersterméket ellenáramú megoszlással (K = 0,86) tisztítjuk. Vékonyrétegkromatogram:

kloroform-metanol (85:15), Rf = 0,06, kloroform-metanol-víz (14:6:1), Rf = 0,85.

14. példa

L Asn-Phe-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-fPhe(J)]-Gaba — 130 mg

— Asn-Phe-Phe-(D-Trp)-Lys(Boc)-Thr-[Phe(J)]-Gaba —

védett pepiidet az 1. példa szerint trifluorecetsawal kezelünk és ioncserélővel acetáttá alakítjuk. A termék tisztítását ellenáramú megoszlással az 1. példában megadott rendszerben végezzük, K = 9. Vékonyrétegkromatogram (Merck kovasavgél):

157C rendszer: Rf = 0,25.

A Ph(J) szimbólum jelentése p-jód-L-fenilalanin.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

19