184610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláló N-szubsztituált-aridin-2-karbonsav-származékokelőállítására
1 181610 2 nálunk, például étert, dioxánt, benzolt, toluolt stb., de alkalmazhatunk rövidszéaláncú alkoholokat, így metanolt, etanolt stb. is. A reakcióhőmérséklet 0-60 °C, előnyösen szobahőmérséklet. A reakcióidő 3 óra és 10 nap között változik. A b) eljárásnál az M-H csoportot lehasító reagensként bázisokat alkalmazunk, elsősorban tercier aminokal, így trietilamint, trietanolamint, diciklohexiietilamint stb. Oldószerként iners oldószereket, így étert, dioxánt, benzolt vagy toluolt alkalmazunk, de igen jól használhatók az alkoholok, így a metanol vagy etanol is. Ezenkívül némely esetben alkoholátokat, elsősorban nátriummet.ilátot, vagy nátriumetilátot használunk a megfelelő alkoholban. Ha A—Z hidroxilcsoportot jelent, akkor célszerű vízlehasító szerként trifenilfoszfint széntetraklorid és trietílamin jelenlétében használni, emellett oldószerként általában metüénldoridot vagy kloroformot alkalmazni. A víz lehasítása végbemegy kénsavval is. Á b) eljárásnál a reakcióidő 3—24 óra. A c) eljárás szerinti alkiiező reakciót előnyösen vízben, alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, vagy alkohol-víz keverékekben, bázis jelenlétében végezzük. A szerves bázisok mellett mint savelvonó anyagok jól használhatók szervetlen bázisok, így például alkálikarbonatok vagy alkáiihidrogánkarbonátok is. A reakciót általában 20-60 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció gyorsítása céljából adott esetben alkalmazhatunk fázisátvivő katalizátorokat, így például trietilbenzil-ammóniumkloridot. A d) eljárásnál a triazoiinok teimolízisét 80—150 °C, előnyösen 100—120 °C hőmérsékleten végezzük. Oldószer nélkül végezhetjük a reakciót, és a képződött aziridin-származékot desztíüacióvai vagy átkristályosítással tisztítjuk. De végezhetjük a reakciót oldószerben is, ilyenkor iners oldószereket, így benzolt, toluolt vagy xilolt használhatunk előnyösen. Fotolízist általában szobahőmérsékleten, oldatban végzünk, oldószerként elsősorban benzolt, toluolt vagy acetonitrilt használva. A fotolízist szenzibilizátorok, így benzokinon vagy acetofenon jelenlétében, vagy ezek nélkül végezhetjük [például J. Am. Chem. Soc. 90, 988 (1968)]. Az e) és f) eljárásoknál a reagenseket általában oldószer nélkül 0-60 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az így kapott reakciótermékeket adott esetben oszlopkromatográfiával keli tisztítani A g) eljárásnál a XIII' általános képletű oxazolidinon vegyületeket általában oldószer nélkül, bázis, így például trietanolamin vagy diciklohexiletilamin jelenlétében vetjük alá termolízisnek, ahol a reakcióterméket a termo- Iízis alatt desztillációval eltávolítjuk. A termolízis hőmérséklete 170- 250 rC. A h) eljárásnál az E és G csoportokat lehasító reagensként abban az esetben, ha G hidrogénatom, előnyösen alkoholátokat, így alkálimetilátot vagy alkálietilátot használunk a megfelelő alkoholban. De alkalmazhatunk tercier aminokat is, így trietilamint, trietanolamint vagy diciklohexiletilamint oldószerben, így metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, éterben vagy dioxánban. Abban az esetben, ha G és E halogéncsoportok, akkor ezek lehasításához megfelelő halogénmentesítő szert, előnyösen cinket vagy nátriumot használunk. Az T általános kcpletű vegyületek utólagos átalakítását más I' általános képletű vegyül etekké egyrészt úgy végezzük, hogy az X szubsztituenst átalakítjuk. Ebben az esetben például olyan vegyületeket, ahol X = alkoxikarbonilcsoport, ammóniával reagáltatva olyan vegyiile- 4 tekké alakíthatunk át, ahol X = karbamoilcsoport, majd az utóbbiakat dehidratálószerrel kezelhetjük, ekkor olyan vegyületeket kapunk, ahol X = cianocsoport. Azokat az I' általános képletű vegyületeket, ahol X — alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsoport, használhatjuk tehát köztitermékekként azoknak az I' általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol X jelentése cianocsoport. Az észtercsoport átalakítását amidcsoporttá ammóniagázzal, szerves oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban, vagy vizes ammóniában, 0— +25 C hőmérsékleten végezzük. Az előállítani kívánt amid kiválik, vagy azt a reakciókeverékből például oszlopkromatográfiásan izoláljuk. A karbamoilcsoport átalakításához cianocsoporttá az irodalomból ismert dehidratálószereket alkalmazunk, elsősorban trifeniifoszfin, széntetrakiorid és trietilamin keverékét. Oldószerként általában halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot, illetve kloroformot, vagy acetonitrilt használunk. Az előállítani kívánt nitrilt a reakciókeverékből általában desztillációval izoláljuk. A 2-alkoxikarbonil-, 2-karbamoil- és 2-ciano-aziridinszármazékok átalakítását 2-karboxi-aziridinekké általában az irodalomból ismert elszappanosítási eljárásokkal végezzük. Immunstimuláló hatású gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I' általános képletű "együleteket önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverjük, adott esetben granuláljuk, és például tablettákká vagy drazsémagokká préseljük, de a keveréket dugós kapszulákba is tölthetjük. Megfelelő segédanyagok hozzáadásával készíthetünk vizes, olajos (például olívaolaj), vagy nagymolekulájú polimerekkel (például polietilénglikollal) előállított oldatokat vagy szuszpenziókat, és ezeket injekcióoldatok, lágy zselatinkapszulák, folyadékok vagy cseppek alakjában elkészíthetjük. Mivel a hatóanyag savra érzékeny, a készítményeket csak az alkálikus vékonybél-környezetben oldható bevonattal látjuk el, vagy segédanyagokat, így savelvonókat. például magnéziumoxidot adunk a készítményekhez, melyek a gyomorsav pH értékét 6 felett tartják. Szilárd hordozóanyagokként használhatók például a keményítők, illetve keményítő-származékok, cukor, cukoralkoholok, cellulózok, illetve cellulózszármazékok, tenzidek, íaikum, nagydiszperzitású kovasavak nagymolekulájú zsírsavak vagy sóik, zselatin agar-agar, kalciumfoszfát, állati és növényi zsírok vagy viaszok és szilárd nagymolekulájú polimerek, így polietilénglikolok vagy polivinilpírrolidonok. Ha folyékony hatóanyagokat akarunk tablettákká vagy dugós kapszulákba tölthető anyagokkal feldolgozni, akkor nagydiszperzitású kovasav mellett még hordozóanyagokat, így foszfátokat, karbonátokat és oxidokat is alkalmazhatunk. Az orális beadásra szolgáló készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. Azokhoz a gyógyszerkombinációkhoz, amelyekben az I' általános képletű vegyületek valamely kemoterápiás anyaggal vannak keverve, általában ugyanazok a galénusi elkészítési fonnák vehetők számításba, mint a fenti készítményeknél. A két hatóanyag, az immunstimuláns és a kemoterápiás anyag a kiszerelési formában általában 10:1 — 1:10 arányban van jelen, emellett előnyösnek mutatkozik a két komponens ekvimoláris aránya. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
