184610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláló N-szubsztituált-aridin-2-karbonsav-származékokelőállítására
î 184 610 2 Egy megfelelő készítmény tartalmaz például 100 mg klóramfenikolt, mint kemoterápiás anyagot és 33,3 mg l-allii-2-ciano-aziridint, valamint megfelelő hordozóanyagokat, így keményítőt. A készítményt 250 mg-os tabletták alakjában állítjuk elő, amelyeket általában naponta kétszer orálisan adunk be. Az immunstimuláló hatás bizonyítására — mint már említettük —azt a módszert használtuk, hogy Escherichia coli (108)-val előidézett akut fertőzést egereknél az i' általános kcpletű vegyülctck körébe tartozó immunstimulálással, például l-allil-2-ciano-aziridinnel (B) befolyásoltuk, klóramfenikol (A) szubterápiás dózisainak egyidejű beadása mellett. Kísérleti rész 20—20 darab kifejlett nőstény NMRI-egeret (25—30 g súlyúak) a 0 napon 1.0X107 csira/állat Escherichia coli (108)-val intraperitoneálisan megfertőztünk. Az állatokat a következőképpen kezeltük: Lesöpört 40 mg/kg A vegyület, orálisan, 0,5%-os tilózban oldva 2. csoport 13,4 mg/kg B vegyület, orálisan, 0,5%-os tilózban oldva 3. csoport 40 mg/kg A vegyület H3,4 mg/kg B vegyület, orálisan, 0,5 %-os tilózban oldva 4. csoport 10 mg/kg A vegyület, orálisan, 0,5%-os tilózban oldva 5. csoport 3,3 mg/kg B vegyület, orálisan, 0,5%-os tilózban oldva 6. csoport 10 mg/kg A vegyület +3,3 mg B vegyület, orálisan, 0,5 %-os tilózban oldva 7. csoport kontroll: tilóz. A kísérletek eredménye: Túlélők, % A B 12 3 4 nappal a fertőzés után 5 6 40 _ 70 70 70 65 65 65 — 13,4 0 0 0 0 0 0 40+ 13,4 100 100 100 100 100 100 10 — 15 15 15 15 15 15-3,3 10 10 10 10 10 10 10 + 3,3 65 55 50 50 50 50 kontroll 0 0 0 0 0 0 Másrészt a fehérvérsejtek számolásával megállapítottuk a fehérvérsejtek számának növekedését az I általános képletű vegyületek orális beadása után. Kísérleti rész 10—10 db kifejlett nőstény Sprague—Dawley patkány szemüreg mögötti vénapiexusából éhgyomorra vért vettünk, és a fehérvérsejtek számát Coulter számlálóval megszámoltuk. Ezt követően a vizsgálandó vegyületeket 200 mg/kg, 0,5%-os tilózban oldott vagy szuszpendált, orális dózisokban az állatoknak beadtuk. 4 nap múlva — miután az állatokat éjszakán át ismét koplallattuk — újra vért vettünk a szemüreg mögötti vénaplexusból, a fehérvérsejteket Coulter számlálóban ismert módon megszámoltuk, és a középértékeket a standard eltérésekké a középértékekből kiszámítottuk. Eredmények: Vegyület 0. nap 4. nap Példa B 8,5 17,1 1. C 8,93 12,84 1 a) D 8,0 13,5 lb) E 8,0 14,3 10 F 6,7 16,2 5. G 7,55 10,4 5 b) H 7,37 8,5 7 b) I 6,5 11,2 1 c) J 6,5 9,6 ln) K 8,9 12,0 IP) L 7,1 11,3 HO M 7,1 12,3 13 o) N 7.4 11,3 16 a) O 7,0 13,7 13 a) P 6,6 10,6 13 c) Q 6,3 1L9 13 d) R 7,9 12,3 13 x) S 7,5 13,5 13 v) T 7,0 13,2 13 e) U 8,0 11,9 6 b) V 7,8 11,9 6 c) W 6,9 10,6 6 d) X 5,8 11,9 13 w) Z 6,7 9,8 13 i) A = klóramfenikol B = l-allil-3-ciano-aziridin C = 2-ciano-l-metil-aziridin D = 2-ciano-l-n-propil-aziridin E = l-benzil-2-ciano-aziridin F = 3-(2-ciano-azlrldin-l-il)-aktoleln G = 3-(2-ciano-aziridin-l-il)-akrilsav-etilészter H - l-fenil-l-(2-karbamoil-aziridin-l-il)-2-ciano-etilén I = 2-ciano-l-izopropil-aziridin J = 2-ciano-l-(2-tenil)-aziridin K — 2-ciano-l-(2-metilallil)-aziridin L - l-(2-klóretil)-2-ciano-aziridin M = 2-ciano-l-(3-trifluormeíil-benzil)-aziridin N - 2-ciano-l-(5-karboxi-2-furfuril)-aziridin O - 2-ciano-l-(5-metoxikarbonil-2-teml)-aziridin P = 2-ciano-I-(2,2-dik!ór-etii)-aziridin Q a l-(but-2-enil)-2-ciano-aziridin R ■= 2-ciano-l-(5-metil-2-niíro-benzil)-aziridin S — l-(2-klórbenzil)-2-ciano-aziridin T = 2-ciano-l-(5-metil-pirimidin-4-il-metil)-aziridin U -= L-(-)-2-ciano-l-(L-(-)-feniI-etil)-aziridin V = D-(+)-2-ciano-l-(L-(-)fenil-etil)-azi:idin W — L-(-)-2-ciano-l-(D-(+)-fenil-eíil)-aziridin X ~ 2-ciano-l-(pirimidin-l-il-metil)-azirídm Z = 2-ciano-l-[(2-metoxi-6-meti!-piridin-3-il)-metil]aziridin A nitrogénatomon alkilcsoporttal szubsztituált 2- ciaro-aziridinek előnye, hogy csekély mellékhatással rendelkeznek. így a találmány szerint előállított vegyületek - az ismert aziridin-származékokkal ellentétben -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
