184516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-Ó-alkokxikarbonil- 15Ó, 16Ó-metilén-4-androsztén-származékok előállítására
1 184 516 2 A találmány 7a-alkoxikarbonil-l 5)3,16/3-metilén4-androsztén-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új 7a-alkoxikarbonil-15/3,16)3-metilén4-androsztén-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 14 szénatomos alkilcsoport, X (a) képletű csoport vagy valamely OH--------j-------(CH2 )2 -COOK képletű csoport, és Y karbonilcsoport, és az 1-es és 2-es szénatom között a kötés egyszeres vagy kettőskötés, vagy OH X egy-------1------(CH2)2-CH2 OH csoport, és OH Y egy------1------H csoport, ha az 1-es és 2-es szénatom között a kötés egyszeres. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek aldoszteronantagonista típusú diuretikumok hatóanyagai lehetnek többek között, azaz megfordítják a dezoxikortikoszteron nátrium- és káliumkiválasztó hatását. Ezek a hatóanyagok a Hollmann-féle kísérleti modellen végzett vizsgálatok során hatásukban meglepő módon felülmúlták az ismert szpironolakton hatását [G. Hollmann és mtsai., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmak. 247/1964/419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966]. Az (I) általános képletű 7a-alkoxikarbonil-l 5/3,16/3- -metilén4-androsztén-származékokat, e képletben R1, R2 , X és Y jelentése a fenti, a találmány értelmében úgy állítjuk elő,hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti, rövidszénláncú alkilészterré reagáltatunk, és kívánt esetben egy kinonnal A1 - -kettőskötést viszünk be és/vagy híg kálium-hidroxid-oldattal a lakton-gyűrűt a megfelelő propionsav-káliumsóvá nyitjuk vagy diizobutil-alumínium-hidríddel a 3-oxo-csoportot 3-hidroxi-csoporttá, majd a 21,17-spirolakton-gyűrűt nátrium-bór-hidriddel vagy litium-alumínium-tri-(terc-butoxi)-hidriddel alifás alkoholban (I) általános képletű 17-(3-hidroxi-propil)-származékká redukáljuk. A (II) általános képletű 7a4carboxi-vegyületeket önmagában ismert módszerek szerint észterezzük, ennek során a karbonsavat diazoalkánokkal, például diazometánnal vagy diazoetánnal, alkalmas oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy ezeknek az oldószereknek az elegy ében 0 °C és 25 °C, előnyösen 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, ezt követően a felesleges diazoalkánt valamely szerves sav, így ecetsav vagy borkősav hozzáadásával elbontjuk és az oldatból vákuumban eltávolítjuk az oldószert. Az észterezést úgy is végezhetjük, hogy a szakterületen ismert módszerek szerint a (II) általános képletű karbonsavakat először klórhangyasav-alkilészterrel, például klórhangyasav-butil- vagy -izobutilészterrel, megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamely alkalmas tercier amin jelenlétében, így például trietilamin alkalmazása mellett, amely HC1-megkötő anyagként szolgál, 0 °C és 20°C,előnyösen 0 °C és 5 °C 2 közötti hőmérsékleten (III) általános képletű vegyes anhidriddé alakítjuk, amelyben R1, X és Y jelentése a fenti. Feldolgozás céljából a képződött tercier-amin-hidroklorid-csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet az oldószertől mentesítjük, így a (III) általános képletnek megfelelő vegyes anhidridet kapjuk nyers közti termékként. A (II) általános képletű vegyület kívánt észterének előállítására a (III) általános képletű vegyületet valamely R2 -OH általános képletnek megfelelő alkoholban oldjuk (R2 jelentése az előzőekben megadott), az oldatot 24-72 óra, előnyösen 48 óra hosszat forraljuk, utána az oldószert ledesztilláljuk és az (I) általános képletnek megfelelő észter vegyületet elkülönítjük. A A1 -kettőskötés bevitelét önmagában ismert módszerekkel végezzük, a kettőskötést kémiai úton visszük be. Alkalmas kémiai dehidrogénező szerek lehetnek például a szeléndioxid, 2,3-diklór-5,6-didano-benzokinon, kloranil, talliumtriacetát vagy az ólomtetraacetát. Az említett kettőskötés bevitelére az 1,2-dihidroszteroidot alkalmas oldószerben hosszabb ideig melegítjük a dehidrogénező szenei. Alkalmas oldószerek például a dioxán, terc-butanol, tetrahidrofurán, toluol, benzol, illetve ezeknek az oldószereknek az elegye. A reakció több óra alatt játszódik le, ezért ajánlatos annak előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követni. A reakcióelegyet feldolgozzuk, ha a kiindulási anyag átalakult. A laktongyűrű felnyitását ugyancsak önmagában ismert módszerekkel végezzük. Ehhez a laktont hígított káliumhidroxid-oldattal melegítjük, amelynek során a 3-szubsztituált propionsav káliumsója képződik. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. Erre alkalmas például a kicsapás, extrahálás, átkristályosítás és/vagy az oszlopkromatografálás. Amennyiben a találmány szerinti eljárás folyamán a 3-oxo-csoport, valamint a lakton-gyűrű redukciója olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására irányul, amelyekben R1 és R2 a fent megadott jelentésű, míg OH X — J----(CH2 )2 -CH2 OH képletű csoport, és OH Y — I —H képletű csoportot képvisel, és az 1 -es és 2-es szénatom között a kötés egyszeres, akkor a reduknót előnyösen lépésenként hajtjuk végre, amelynek soán az (I) általános képletnek megfelelő 3-oxo-spirolakont, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, X jelentése (a) söpört, Y pedig egy karbonilcsoport, a kötés az 1-es és 2-es szénatomok között egyszeres, valamely alkalmas oldószerben, így például vízmentes dietiléterben vagy tet- i ahidrofuránban, oldjuk és —50 °C-tól -70 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen —70 °C-on, valamely redukálószerrel, így például diizobutilalumíniumhidriddel, toluolban oldva, reagáltatjuk. A redukció befejeződése után, amelynek a végét vékonyrétegkromatogiáfiásan ellenőrizzük, az oldatot valamely szerves savval, így telített citromsavoldattal elbontjuk. A redukcióterméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, így metilénkloriddal vagy kloroformmal, kirázzuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a (IV) általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
