184516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-Ó-alkokxikarbonil- 15Ó, 16Ó-metilén-4-androsztén-származékok előállítására
1 184 516 2 nos képletű vegyületet kapjuk nyers közti termékként, amelyben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott. Ezt a terméket alkalmas oldószerben, így például izopropanolban oldjuk, az oldatot redukálószerrel, így például nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-tri-(terc-butoxi)-hidriddel abszolút tetrahidrofuránban több órán át forraljuk, a reakció befejeződése után az elegyet híg ásványi savval, így híg kénsawal vagy foszforsavval kezeljük és a redukció termékét vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A kiindulási vegyületek előállítása A) 3-(7a-karboxi-170-hidroxi-150, 1 60mietilén -3-oxo -4 - -androsztén-17a-il)-propionsa\dakton 1. 5,3 g 3-(170-hidroxi-150, 160-metilén-3 -oxo -4,6- -androszta-dién-17a-il)propionsavlaktont (amelyet a 2,652.761 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állítunk elő) feloldunk 100 ml abszolút tetrahidrofuránban és az oldathoz argongáz-légkörben 30 ml 2 mólos toluolos dietil-alumínium-cianid-oldatot adunk, az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük és 100 ml 1 n nátriumhidroxid-oldathoz adjuk. Az elegyet diklórmentánnal extraháljuk, 20 %-os kénsavoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk hexáji-aceton-eleggyel és így 5 g 3-(7a-ciano-l 70-hidroxi-l 5/3,160-metilén -3-oxo 4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont kapunk. Op:238 -241 °C. aß = 68° . UV -r e2 3S = 14 400. IR: 2250,1770,1680,1640 cm'1. 2. 5,0 g 3-(7a-dano-l 70-hidroxi-l 50, 160-metilén-3- -oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont feloldunk 300 ml abszolút tetrahidrofuránban és az oldatot —70 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetünk 35 ml 1,2 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot és az egészet 3 óra hosszat keverjük —70 °C-on, utána 200 ml telített citromsav-oldattal elbontjuk, diklóretánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket kromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk diklórmetán-aceton-eleggyel. Dy módon 3,9 g 3/3,5 ’-dihidroxi-15/3,160-metilén-4-androsztén -[(170-1 ’)-spiro-2 ’]-perhidrofurán-7a-karbonitrilt kapunk. Op: 226 - 228 °C. IR: 3650, 3500,2250,1710 cm-1. 3. 3,65 g 30, 5’-dihidroxi-150,160-metilén-4-androsztén-|(l 70-l’)-spiro-2 ’]-perhidrofurán-7a-karbonitrilt feloldunk 75 ml dimetilformamidban, majd 2,25 g imidazollal és 4,05 g terc-butil-dimetilszililkloriddal együtt keverünk szobahőmérsékleten, utána 1 liter jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diklórmetánban felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket kovasavgélen tisztítjuk hexán-etilacetát-eleggyel. Ily módon 4,4 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 5 0,160-metilén-4-androsztén[(170-1 ’)-spiro -2 ’] -pe rhidrof urán -7a-karbo nitrilt kapunk. IR: 2250 cmn. 4. 4,3 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-150,160- -metilén-4-(androsztén)-[(l 70-1 ’)-spiro-2 ’J-perhidrofurán-7a-karbonitrilt feloldunk 100 ml abszolút toluolban és —70 °C-on 13 ml 1,3 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk hozzá, majd az egészet ezen a hőmérsékleten keverjük három óra hoszszat. Ezt követően az oldatot elbontjuk 50 ml telített citromsav-oldattal, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 3,5 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 50,160-metilén-4-androsztén[(l 70-1 ’)-spiro-2’]-perhidrofurán-7a-karbaldehidet kapunk. IR: 1725 cm-1. 5. 1,1 g 3,5’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-150,160- -metilén-4-androsztén-[(í 70-1 ’)-spíro-2 ’j-perhidrofurán-7a-karbaldehidet feloldunk 50 ml acetonban és 0 °C-on hozzáadunk 2,7 ml Jones-oldatot, majd az elegyet egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 300 ml vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes fázist diklórmetánnal mossuk, tömény, hideg kénsawal megsavanyítjuk, diklórmetánnal extraháljuk és vízzel semlegesre mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 528 g 30-(7a-karboxi-l 70-hidroxi-l 50,160-metilén-3-oxo4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont kapunk. Op: 260 — 262 °C. UV : e2 3 8 = 16900. B) 30-{7a-karboxi-170-hidroxi-6a-metil-150,160-metilén-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsavlakton 1. 10 g 3-(170-hidroxi-150,160-metilén-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktont (amelyet a 2,652.761 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állítunk elő) hozzáadunk 19 ml foszforoxiklorid, 300 ml kloroform, 10 g nátriumacetát és 300 ml metilál szuszpenziójához, majd az elegyet forrásig melegítjük. Ezután 2 óra alatt még 19 ml foszforoxikloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet további 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, telített nátriumkarbonát-oldatot csepegtetünk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen diklórmetán-acetoneleggyel. Ily módon 7,2 g 3-(170-hidroxi-6,6,150,160- bisz-metilén-3-oxo-4-androsztén-l la -il)-propionsavíaktont kapunk. Op: 170,5 - 172,5 OC. UV: e2 61 = 11 300. 1.7 g 3-(170-hidroxi-6,6, 150,160-bisz-metilén-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsavlaktonhoz 250 ml etanolban hozzáadunk 3,5 g vízmentes nátriumacetá"ot és 500 mg 5 %-os — szénre felvitt - palládiumot. \z elegyet forraljuk 8 órán keresztül és adagonként hozzáadunk 1,4 ml ciklohexánt 40 ml etanolban oldva. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket ezt követően kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen diklórmetán-aceton-eleggyel. Ily módon 5,9 g 3-(170-hidroxi-6-metil-150,160-metilén-3-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
