184495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsavak előállítására
1 184 495 2 ben a képletben Y1 és Y2 és R jelentése a fenti - savhalogeniddé vagy vegyes anhidriddé alakított formában diazometánnal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletü vegyülettel - ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű — diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében és a kapott (I) általános képletü terméket kinyerjük, vagy a2) egy (II) általános képletü vegyülettel - ahol Y1 és Y2 és R a már megadott jelentésű - diazoketon átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott (I) általános képletü terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletü vegyületböl indulunk ki, melyeknek az előállításmódját a példákban adjuk meg. A (III) általános képletü azetidinon-karbonsavat először karboxil-csoportján aktiváljuk. Aktiválásra bármely, a ß-laktäm-gyürüvel kompatíbilis karboxilcsoport-aktivátor használható. Célszerű vegyes anhidridet képezni, mely célra a legalkalmasabbnak az etil-(klór-formiát)-ot találtuk. Valamely savmegkötőszer, előnyösen valamely tercier-amin jelenlétében végezzük a vegyes anhidrid-képzést. A reakcióban kiválik a tercier-amin sója, melyet a reakcióelegyből eltávolítunk. A karboxil-csoportján aktivált (III) általános képletü vegyületet ezután diazo-metánnal reagáltatjuk. A diazo-metánt célszerű N - metil - N - nitrozo - karbamidból előállítani, és éteres oldatban adagolni. A gázfejlődés megszűnése után a diazo-metán fölösleget célszerűen ecetsavval megbontjuk, majd a kapott (II) általános képletü vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük és szükség esetén pl. oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A kapott (II) általános képletü vegyületet ezután a Wolff-átrendezésnek vetjük alá, amikoris az adiazo-keton oldallánc először nitrogénvesztés közben keténné, majd a jelenlevő vízzel reagálva az (I) általános képletü helyettesített azetidinon-ecetsavvá alakul. A Wolff-átrendeződést katalizátorral, ultraibolya fénnyel való besugárzással, termikus behatással, vagy az előzők kombinációjával válthatjuk ki. A lehetséges megoldások közül az ultraibolya fénynyel való besugárzás bizonyult a legelőnyösebbnek. A besugárzást pl. fotoreaktorban, célszerűen védőgáz atmoszférában végezhetjük víz, és adott esetben valamely iners szerves oldószer jelenlétében. A kapott terméket bepárlással és/vagy fáziscserés módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből, és szükséges esetben pl. átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa [transz - 1 - (2,4 - Dimetoxi - benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 - dioxolan - 2 - il) - 4 - oxo - 2 - azetidinil] - ecetsav. 2,25 g (6 mmól) transz - 4 - (diazo - acetil) - 1 - (2,4 - dimetoxi - benzil) - 3 - (2 - metil - 1,3 -dioxolán - 2 - il) - 2 - azetidinon 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakturiot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük. Kitermelés: 1,82 g (83%), fehér, kristályos cím szerinti vegyület. Op.: 124 °C (éter). Ekmanalízis a ClgH23N07 (365,37) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07. IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cnT1. Az 1. példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 109,7 g (0,66 mól) 2,4 - dimetoxi - benzaldehidef és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolba 1 20 percig szobahőmérsékleten keverjük (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium[tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz. \ reakció lefutása után, melyet vékonyrétégkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol : acetone 9 : 1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-brómmalonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2-3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanclból átkristályosítottunk. Kitermelés: 197 g (72 %) dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxi - benzil) - amino - malonát], Op.: 62-63 °C (etanol) IP(KBr): 1750/1725 cm“', d. b) 61,7 g (0,149 mól) az la) példa szerint előállított dietil - [N - benzil - N - (2,4 - dimetoxibenzil) - amino - malonát] - ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szürletet bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
