184495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsavak előállítására
2 184 495 h3c—c *iLcOOH ¥ Lcooz IVa ton átrendeződést végzünk víz jelenlétében, és a kapott (I) általános képletű terméket kinyerjük. Az előállított vegyületek széles hatásspektrumú antibiotikumok és [i-laktamáz-gátlók új intermedierjei. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új azetidinon - ecetsavak előállítására - ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja, és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos aikoxicsoportiai szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -. Az (I) általános képletű azetidinon-ecetsavak valamennyien újak és eisősorban a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az igy kapott kulcs-vegyület thienamycinné vagy analogonjaivá való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-ma!onát]-ot diketénnel acilezünk, majd az acilezett terméket alkálifém-alkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (VI) általános képletű, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely a kulcsintermedier-szerepre alkalmas. A (VI) általános képletben az R védőcsoport jelentése az (I) általános képletnél megadottal egye- 5 ző és Z 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (VI) általános képletű intermediereket és előállításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. 1G Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (VI) általános képletű vegyület C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné vagy rokonvegyületévé való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen ketálcsoporttal H vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (V) általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 1 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése a már megadott- piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetil- 2p szulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. Egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A (IV) általános képletű vegyület cisz- és transz izomerek keveréke. Az izomereket kromatográfiá- 30 san, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (IVa) általános képletű transzizomert elhidrolizáljuk és a kapott (III) általános képletű transzterméket kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveré- 3E, két hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transzizomer hidrolizál). Az (V) (IV) és (IVA) képletű vegyületek egy részét a T/22925 számon közzétett saját bejelentésünk ismerteti, a többit és a (III) általános képletű 40 vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésünk védi. A VI. - III. általános képletű vegyületek előállítását a jelen bejelentésben a megfelelő példákban ismertetjük. Ha a (III) általános képletű vegyületet savhalo- 45 geniddé vagy vegyes anhidriddé alakítjuk, majd diazometánnal reagáltatjuk, az új (II) általános képletű vegyületet kapjuk, melyek a Wolff-féle diazoketon átrendeződést elősegítő reakciókörülmények között víz jelenlétében az új (I) általános 50 képletű termékké alakulnak át. Az (I)-(VI) általános képletű vegyületek racém módosulatok. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új azetidinon-ecetsavak előállítására- ebben a képletben ° Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál-csoport vagy tioanalogonja, és R eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztitug0 ensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi- J csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — oly módon, hogy gr, a,) egy (III) általános képletű vegyületet — eb2
