184462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinok előállítására
1 184.462 2 náttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyagokkal, például kukoricakeményít ővel, alginsawal vagy polivinilpirroüdonnal; kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal; sikosítószerekkel, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást előidéző szerrel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilccllulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak (lásd L.G. Godman, A.Gilman, The Pharmacological Basis of Therepeutics). Ennek megfelelően a drazsékat úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat drazsébevonatként szokásosan használt anyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titánoxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsébevonat több rétegből is állhat, és erre a célra a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. Az új 6-(p-acilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok előállítását a következő példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 6,0 g (31,7 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont és 4,0 g (38,3 mmól) ciklopropánkarbonsavkloridot 100 ml vízmentes toluolban 6 óra hosszat 80 °-on tartjuk. 10 °-on való leszívatás után a terméket előbb toluollal, majd vízzel mossuk, és dimetil-formamid-víz elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 5,0 g (61%) 6-(p-ciklopropil-karbonilamino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 212-21T. Elemzés (C14H15N3O2): számított: C65,4%; H 5,9%; N 16,3%, talált: C 65,4%; H 5,9%: N 16,5%. 2 2. példa a) 5,0 g (25,9 mmól) 3-(p-amino-benzoil)-propionsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 3,2 g (30,6 mmól) ciklopropán-karbonsavklorid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, mire csapadék keletkezik. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás közben 7 óra hoszszat forraljuk, majd 10 °-on leszívatjuk. A terméket vízzel mosva és csökkentett nyomáson 50 °-on szárítva, sárga kristályok alakjában 5,1 g (75%) 3-(p-ciklopropil-karbonil-amino-benzoil)-propionsavat kapunk. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 229-230°. Elemzés : (C14 H ! 5 NO4 ) : számított: Ç64,4%; H 5,8%; N 5,4%, talált: C 64,5%; H 5,9%; N 5,3%. b) 2,0 g (7,7 mmól) 3-(p-ciklopropil-karbonil-amino-benzoil)-propionsavat, 0,45 g (9,0 mmól) hidrazin-hidrátot és 20 ml etanolt 6 óra hosszat viszszafolyatás közben forralunk. 10°-on való leszívatás és dimetilformamid-víz elegyből való átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában 1,35 g (68%) 6- (p-ciklopropil -karbonil - amino-fenil )-4,5-dihidro-3(2H)-pirídazinont kapunk. A tennék azonos az 1. példában kapottal. 3. példa 6.0 g (29,5 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 3,4 g ú32,5 mmól) ciklopropánkarbonsavkloriddal együtt 100 ml vízmentes toluolban 6 óra hosszat 80°-on tartunk. 10°-on való leszívatás után előbb toluollal, majd vízzel mosva, a terméket dimetilformamid-víz elegyből átkristályosítjuk, mire barnássárga kristályok alakjában 6,8 g (85%) 6-(p-ciklopropil-karbonil-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 267—268°. Elemzés: (Ci5H17N302): számított: C 66,4%; H 6,3%; N 15,5%, talált: C 66,3%; H 6,5%; N 15,7%. 4. példa 6.0 g (29,5 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont keverés és 60°-on való melegítés közben 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 60°-on hozzácsepegtetünk 4,2 g (35,4 mmól) 1-metil-ciklopropán-karbonsavkloridot, majd a reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben 7 óra hosszat forraljuk. 10°-op leszívatva, vízzel mosva és dimetilformamid-víz elegyből kétszer átkristályosítva, 5,5 g (65%) 4,5-dihidro-5-metil-6-[p-(l-metil-ciklopropil-karbonilamino)-fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk. A csaknem színtelen kristályok olvadáspontja 235-237°. Elemzés : (C16 H2 9 N3 02 ): számított: C 67,3%; H6,7%; N 14,7%, talált: C 67,2%; H 6,7%; N 14,9%. 5. példa 5,0 g (26,4 mmól) 6-(p-amino-fenil)4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 4,2 g (31,7 mmól) 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsavkloriddal együtt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket 50 ml-re bepároljuk, és 10°-on leszívatjuk. A terméket vízzel mosva és dimetilformamid-víz elegyből átkristályosítva, 5,2 g (68%)4,5-dihidro-6-[p-(2,2-dimetil-ciklopropil -karbonil-amino)-fenil ]-3(2H)-piridazinon -negyed - hidrátot kapunk. A csaknem teljesen színtelen kristályok olvadáspontja 213-214°. Elemzés (C2 6Hi 9N3021/4 H20): számított: C 66,3%; H 6,8%; N 14,5%, talált: C 66,5%; H 6,8%; N 14,3%. 6. példa A 4. példával analóg módon eljárva, 6,0 g (29,5 mmól) ó^p-amino -fen il)-4 ,5 -dihidro -5 -metil-3(2H)-pi - ridazinont 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,7 g (35,4 mmól) 2,2-dimetil-ciklopropán-karbonsavklóriddal reagáltatunk. A reakciókeveréket 70 ml-re bepároljuk, vizet adunk hozzá, és leszívatjuk. A terméket vízzel mosva és dimetilformamid-víz elegyből kétszer átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában 5,8 g (66%) 4,5-dihidro-6-[p-(2,2-dimetil-ciklopropil-karbonil-amino)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 222-223°. Elemzés (Ci 7H2 iN302): számított: C 68,3%; H 7,1%; N 14,0%; talált: C 68,2%; H7,4%; N 13,7%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
