184460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinonok előállítására

1

184.460

2

1. Táblázat

Vegyület

példa

sorszáma

Trombocita-aggr egáló dást gátló hatás ED 33%

Viszonylagos ha tékonyság v.h.

Vérnyomáscsökkentő

hatás

ED 20% v.h.

2.

0,532

437,97

0,793

8,64

6.

1,16

200,86

0,285

2483

7.

2,97

78,45

0,382

1783

12.

0,140

1664,29

1,0

685

18.

0,182

128023

0,548

12,5

28.

0,850

274,12

2,15

3,19

40.

13,8

1688

0265

2585

Vi

082

284,15

1,16

581

ÁSS

233

1,00

—

—

Oihidra

lizin

685

1,00

A fentiek szerint azon terápiás szerek vagy készít 20 mények előállítása is a találmány tárgyát képezi, ame lyek a szokásos farmakológiái vivőanyagokon és higí tószereken kívül hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A terápiás szereket vagy készítményeket a szokásós vivőanyagokkal vagy higítószerekkel és a kívánt alkalmazásnak megfelelő szokásosan alkalmazott gyógyszerészi segédanyagokkal ismert módon állítjuk elő adagolási alakká. Emberek számára 1—100 mg-os, előnyösen 5—50 mg-os adagmennyiségek, előnyösen perorálisan alkalmazva vehetők figye- 3Q lembe.

Perorális adagolásra alkalmas készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, oldatok, szuszpenziók vagy a késleltetett hatású készítmények.

A találmány szerinti vegyületeket a gyakorlati al- 35 kalmazás céljára a gyógyszerészi gyakorlatban szokásos vivőanyagokkal dolgozzuk fel. Alkalmas tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners higítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, polivinilpirrolidonnal, mannittal, kalciumkarbonáttal, kai- 40

ciumfoszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, alginsavval vagy polivinilpirrolidonnal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal; sikosítószerekkel, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késteltetett hatás előidéző szerrel, Így karboxipolimeti- f

lénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak (lásd L.G. Godman,

A. Gilman; The Pharmacological Basis of Therapeutics). 50

Ennek megfelelően a drazsékat úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat drazsábevonatként szokásosan használt anyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsébevonat több rétegből is állhat, és erre 55 a célra a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.

Az- új 6-erll-48-dihidro-3(2H)-piridazinonok előállítását - nem korlátozó jelleggel — a kővetkező példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérsékleti „ adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 06

1. példa

6.0 g (31,7 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 3,3 g (34,9 mmól) klórhangyasav-metilészterrel együtt 100 ml vízmentes toluolban 6 óra hosszat 80 °C-on tartjuk. 10 °C-on való leszívatás után a terméket előbb toluollal, majd vízzel mossuk, és dimetil-fo<;mamid-víz elegyből átkristályosítjuk. Barnássárga kristályok alakjában 3,3 g (42%)

4,5- dihidro-6- (p-metoxi-karbonil-amino-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 246-247 °C (bomlik).

Elemzés (CuH^NaOj): számított: C 58,3%, H 5,3%, N 17,0%, talált: C 58,1%, H 5,3%, N 16,8%.

2. példa

6.0 g (29,5 mmól) 6-(p-amino-fenil)-4,5-dihidro-5- -metil-3(2H)-piridazinont 3,3 g (34,9 mmól) klórhangyasav-metilészterrel együtt 100 ml vízmentes toluolban 6 óra hosszat 80“-on tartjuk. 10°-on való, leszivatás után előbb toluollal, majd vízzel mossuk a terméket, és dimetil-formamid-víz elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 3,1 g (40%) 4,5- -dihidro-6- (p-metoxi-karbonil-amino-fenil)-5-metil-3(2H)-piridazinont kapunk. Olvadáspontja 228- -229°.

Elemzés (C13N1SM3O3): számított: C 59,8%, H 5,8%, N 16,1%, talált: C 59,8%, H 5.7%. N 16,3%.

3. példa

a) 10/) g (513 mmól) 3-(p-amino-benzoll)-propionsavat 6,7 g (61,7 mmól) klórhangyasav-etilészterrel együtt 100 ml vízmentes tetrahldrofuránban 10 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 10°-on való leszivatás után a terméket vízzel mossuk, és dimetil-formamid-vfz elegyből átkristályos(tjuk. Világos barnássárga kristályok alakjában 7,8 g (57%) 3-(p-etoxikarbonil-emino-benzolD-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 206—207 °.

Elemzési C13H15NOs): számított: C 58.9%, H 5.7%, N 5,3%, talált: C 58,7%, H 5.7%, N 5,3%.

7