184460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-piridazinonok előállítására
1 2-3(2H)-piridazinon; 6- (p-benzil-tio-karbonil-amino-fenil)-4,5-dihidro-5- -metll-3(2H)-piridazinon; 4, 5-dlhidro-5-metll-6- [p- (1-fenil-etil-tio-karbonll-amlno)-fenll]-3(2H)-piridazinon; 4, 5-dihidro-5-metll-6- [p- (2-fenil-etil-tio-karbonil-amlno)-fenil]-3(2H)-piridazinon; 0- (p-ciklobutil-tio-karbonil-amino-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon; 6- (p-ciklohexil-tio-karbonil-amino-fenil)-4,5-dihidro-6-metil-3(2H)f>iridazinon; 6- (p- altit- tio- karbonil- amino- fenil)- 4^^lihidro-3(2H)-piridazinon; 6- (p-allil-tio-karbonil-amino-fenil)-4,5-dihidro-5- -metil-3(2H)-plridazinon; 0- [p- (but-2-enil-tio-karbonil-amino)-fenll]-4,5-dlhldro-5-metil-3(2H)-piridazinon; 0- [p- (but-3-enil-tio-karbonil-amino)-fenil]-4,5-dihidroí»-metil-3(2H)-piridazinon; 4, 5-dihidro-0- [p- (prop-2-inil-tio-karbonil-amino)-f ent I] -3 (2 H ) -p iridaz i non ; 4, 5-dihidro-5-metil-6- [p- (prop-2-inil-tio-karbonil•amino)-fenil]-3(2H)-piridazinon; 4, 5-dihidro-5-metil-6- (p-fenil-tio-karbonil-amino-fenil-3(2H)-piridazinon; 4.5- dlhidro-5-metil-6-[p-(tolil-tio-karbonil-amino)-fenll]-3(2H)-piridazinon; 4, 5-dihidro-6- [p- (o-metoxi-fenil-tio-karbonll-amino)-fenil]-5-metil-3(2H)-piridazinon; 4.5- dihidro-5-metil-6-[p-(p-nitro-fenil-tio-karbonil-amino)-feni!]-3(2H)-piridazinon; Felhívjuk a figyelmet arra. hogy azokban az I általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az 5-helyzetben aszimmetrikus szénatom van és ezek a vegyületek racemátként keletkeznek. A találmány az enantiomerekre is vonatkozik. Ha ezek elválasztása kívánatos, úgy ezt előnyösen a III általános képletű vegyieteknél ismert módszerekkel, például optikailag aktív savak, például dibenzoilborkősav vagy kámfor-10-szulfonsav alkalmazásával, diasztereoizomer sókká való alakítás által érhetjük el. Továbbá ha az I általános képletű vegyületek képletében R1 bizonyos csoportot, például 2-metllciklopropilcsoportot jelent, úgy geometriai cisz-transz-izoméria esetével állunk szemben. A találmány a mindenkori cisz- és transz-izomerekre, valamint azek keverékeire is vonatkozik. A találmány szerinti I általános képletű dihidroplridazinonok trombocita-aggregálódást gátló és vérnyomáscsökkentő hatásukkal tűnnek ki. Ezért magas vérnyomást csökkentő szerekként és trombo-embóliás megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók. Az előnyös trombocita-aggregálódást gátló hatást azáltal állapítottuk meg, hogy acetilszalicilsawal öszszehasonlítva vizsgáltuk az emberi trombocitáknak például kollagén által előidézett aggregálódását. A vérnyomáscsökkentő hatás kimutatására például uretánnal narkotizált patkányokat alkalmaztunk, összehasonlítási anyagokként például dihidralizint használhatunk. A farmakodinamikus tulajdonságok vizsgálatára a következő módszereket alkalmaztuk: 1. Patkánv-trombociták kollagénnel előidézett aoareqálódásának hatása A vizsgálandó vegyületeket 200—250 g testsúlyú, hím Sprague-Dawley fajú patkányok 10—15 tagból álló csoportjainak perorálisan adtuk be. A beadás után egy órával az éterrel narkotizált állatokból vért vettünk, és a vért 10 percig 4 °C-on 300 g-vel centrifugálva, trombocita-dus plazmát kaptunk. A trombocita-aggregálódást magnéziumklorid hozzáadása (végkoncentráció 10 mmól/liter) és Stago-féle kollagén hozzáadása (vógkoncentráció 0,02 nig/ml) után Born-féle aggregométer Mk 3 készülékben fotometriásan mértük. Az aggregálódás mértékéül a másodpercenkénti maximális extincikóváltozást alkalmaztuk. ED 33%-ként azt az adagot határoztuk meg, amely a kollagénnel előidézett trombocita-aggregálódás 33%os gátlását idézte elő. 2. Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányodban A vizsgálandó vegyületeket 270-360 g testsúlyú, spontán magas vórnyomású, hím Okamoto fajú patkányok 4-6 tagból álló csoportjainak perorálisan adtuk be. A szisztolés vérnyomást közvetlenül a beadás előtt és a beadás után 2 órával, vérvétel nélkül a patkányfarkon piezokristályfelvételek segítségével állapítottuk meg. ED 20%-ként azt az adagot határoztuk meg,amely a kezeletlen patkányokkal összehasonlítva, a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkentette. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adatainak magyarázatára a következőket közöljük: összehasonlítási anyagként az 1 -gyei jelölt viszonylagos hatékonyságú ismert gyógyszereket, az acetilszalicilsavat (ÁSS) és a dihidralizint alkalmaztuk. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket egy hasonló-szerkezetű, Ismert olyan vegyülettel, a 6-fp-(2- -k<órpropionilamino)-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonnal (Vj vegyület), amely-már eddig igen hatásosnak bizonyult, szintén összehasonlítottuk. A mért számadatok azt mutatják, hogy a táblázatban feltüntetett, találmány szerinti vegyületek a forgalomban levő vegyietekkel összehasonlítva, a vizsgált hatások legalább egyikénél lényegesen kedvezőbb eredményeket mutatnak. 184.460 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
