184430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-benzol származékok előállítására
1 184430 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű diklór-benzol-származékok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy amino-csoport, előállítására antranilsavnak vizes hidrogénklorid-oldattal hidrogénperoxid jelenlétében végzett klórozása, a képződő 3,5-diklór-antranilsav elkülönítése, kívánt esetben diazotálása, a diazónium vegyület alifás alkohol jelenlétében melegen történő elbontása és a képződő 3,5-diklór-benzoesav elkülönítése útján. Az (I) általános képletű vegyületek értékes kiindulási anyagok gyógyhatású vegyületek előállításához. 3,5-diklór-antranilsav előállítására több eljárás is ismert, amelyek közös jellemzője, hogy antranilsavat valamilyen klórozószerrel reagáltatnak. így az 1 111 206 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint az antranilsav dimetilformamidos oldatát 100%-os feleslegben vett szulfuril-kloriddal klórozzák, s 75%-os termeléssel kapnak 228 °C-on olvadó 3,5-diklór-antranilsavat. Az 1 232972 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint az antranilsavat klórgázzal reagál tátják vizes közegben, s 69—77%-os termeléssel állítanak elő legalább 211 °C olvadáspontú 3,5-diklór-antranilsavat . A 2750292 sz Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási irat szerint az antranilsavat hidrogén-peroxid jelenlétében klórozzák híg vizes hidrogénklorid-oldattal, s így legfeljebb 229—231 °C közötti olvadáspontú termékhez jutnak, amely mindössze 88,2 s% 3,5-diklór-antranilsavat tartalmaz, tehát erősen szennyezett. Az antranilsav klórozása más klórozószerekkel, így klórgázzal, nátrium-hipoklorittal is elvégezhető, tiszta, magas olvadáspontú 3,5-diklór-antranilsav azonban ekkor sem különíthető el [861 928 sz. belga szabadalmi leírás]. Az ismert eljárások közös hátránya, hogy az antranilsav klórozásával egyidejűleg dekarboxileződés, majd további klórozás is fellép, s melléktermékként 2,4,6-triklór-anilin képződik, általában 15—25% mennyiségben. Vizsgálataink szerint ez a mellékreakció sem a klórozószer megválasztásával, sem a reakció paramétereinek (hőmérséklet, klórozószer feleslege stb.) megváltoztatásával nem szorítható teljesen vissza. Mivel a 3,5-diklór-antranilsav az ipari célokra szóbajövő oldószerekből nem válik ki kristályosán, legfeljebb kicsapható, a mellékterméktől való megtisztítása igen nehéz, jelentős anyagveszteségekkel járó feladat. A 3,5-diklór-benzoesavnak a 3,5-diklór-antranilsavból történő előállítására szolgáló leggazdaságosabb ismert eljárás szerint a 3,5-diklór-antranilsavat vizes közegben nátrium-nitritből sósavval felszabadított salétromsavval diazotálják, majd a diazóniumvegyületet 1—10 mólekvivalens mennyiségben vett alifás vagy aralifás alkohol és az alkohol mennyiségével megegyező térfogatú víz jelenlétében, általában 50—100 °C hőmérsékleten elbontják. 89—97%-os termelést érnek el ugyan, azonban 179—181 °C-on olvadó, tehát igen szennyezett 3,5-diklór-benzoesavat kapnak (2 318 106 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás]. A 861 928 sz. belga szabadalmi leírás eljárása szerint az antranilsav klórozásával kapott 3,5-diklór-antranilsavat elkülönítés nélkül használják fel a diazotáláshoz. Az így képződő 3,5-diklór-benzoesav különösen szennyezett, az olvadáspontja 179 °C alatt van. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a 3,5-diklór-antranilsavból előállítható különféle termékek, különösen a 3,5-diklór-benzoesav szintézisénél döntő jelentősége van annak, hogy a felhasznált 3,5-diklórantranilsavat 2,4,6-triklór-anilin ne szennyezze, mivel ez a nagyrészt zárványként jelenlevő szennyező anyag a szintézis egy későbbi szakaszában is csak rendkívül nehezen, nagy anyagveszteségek árán távolítható el. Az ismert eljárásoknál képződő, 10—25% 2,4,6-triklór-anilint tartalmazó 3,5-diklór-antranilsav a szennyező anyagtól csak ismételt átkristályosítással vagy alkálifémsóvá alakítással, a só kristályosításával tisztítható meg, minimálisan 20%-os anyagveszteséggel. A találmány célja ipari léptékben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás kidolgozása melléktermékektől mentes, és ennek következtében a gyógyszeripari szintézisekhez megfelelő tisztaságú (I) általános képletű diklór-benzol-származékok előállítására. Azt találtuk, hogy 2,4,6-triklór-anilintől gyakorlatilag mentes 3,5-diklór-antranilsavat és kívánt esetben 3,5-diklór-benzoesavat állíthatunk elő antranilsavnak vizes hidrogénklorid-oldattal hidrogénperoxid jelenlétében végzett klórozása, a képződő 3,5-diklór-antranilsav elkülönítése, kívánt esetben diazotálása, a diazóniumvegyület alifás alkoholos jelenlétében melegen történő elbontása és a képződő 3,5-diklór-benzoesav elkülönítése útján, ha a klórozást a kiindulási antranilsav súlyegységére számított 0,5—5 súlyrész mennyiségű, vízzel nem elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezzük, s a 3,5-diklór-antranilsav elkülönítése után a 2,4,6-triklór-anilint tartalmazó szerves fázist előnyösen egy következő klórozási reakcióhoz felhasználjuk, a 3,5-diklór-antranilsav diazotálását 1—4 szénatomos karbonsav dimetilamidja jelenlétében hajtjuk végre, s a diazóniumvegyület elbontásához vízzel elegyedő alifás alkoholt, előnyösen etilénglikolt alkalmazunk, az elbontást legfeljebb 1,7 Debye egységnek megfelelő dielektromos állandójú, a vizes-alkoholos reakcióeleggyel azeotróp elegyet képező aromás szénhidrogén, előnyösen benzol jelenlétében, 60—100 °C-on végezzük. Az antranilsav klórozásánál vízzel nem elegyedő szerves oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, például benzolt vagy klórozott szénhidrogéneket, például klór-benzolt, diklórmetánt, kloroformot vagy 1,2- diklóretánt alkalmazunk. Különösen előnyösen 1,2- diklóretánt használunk. Az 1—4 szénatomos alifás karbonsav dimetilamidjaként például N,N-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetilacetamidot használunk. Legfeljebb 1,7 Debye egységnek megfelelő dielektromos állandójú, a vizes-alkoholos reakcióeleggyel azeotróp elegyet képező aromás szénhidrogénként célszerűen benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. A klórozásnál vizes sósav-oldatként célszerűen koncentrált vizes sósav-oldatot használunk, általában az antranilsavhoz viszonyított 3 molekvivalens mennyiségben. Hidrogénperoxidként előnyösen vizes hidrogénperoxid-oldatot, például 27%-os oldatot használunk, 2,3—2,5 molekvivalens mennyiségben, az antranilsavhoz viszonyítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 2
