184405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2,3,6-tridezoxi-l-lixo-hexóz(daunozamin) és származékai előállítására
1 184 405 2 öntjük, kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist mossuk 5N kénsavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismét vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket éterből kristályosítjuk, amikor 47 g metil-2,3-anhidro-6-O-benzoil-ß-D-mannofuranozidot kapunk. Előbbi anyag 51 g-ját oldjuk 150 ml piridinben, 45 g tozilkloridot adunk hozzá és 2 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízre öntjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt a nyersterméket 2,5 x-es etanolból átkristályosítva 66,9 g tiszta 6-0- -benzoil-5-O-tozil származékot (XXI) kapunk. Op.: 98—100 °C, [a]ö>= —40,1° (c = 1, kloroform), Rf = 0,3 (széntetraklorid : etilacetát = 3:l). Elemzés: QiH^OgS képletre (mólsúly = 434,45) számított: C = 58,05%; H = 5,10%; S = 7,38%; talált: C = 58,15%; H = 5,17%; S = 7,06%. d) lépés Metil-2,3:5,6-dianhidro-a-L-gulofuranozid (XXII) 66,5 g Metil-2,3-anhidro-6-0-benzoil-5-0-tozil-/f-D-mannofuranozidot (XXI) oldunk 500 ml kloroformban és 50 ml 5N nátrium-metilát metanolos oldatát adjuk hozzá erélyes keverés közben. A reakcióelegyet 30 percig 30—32 °C-on kevertetjük, majd vízzel semlegesre mossuk és a vizes fázist kloroformmal visszamossuk. Az egyesített kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket a metil-benzoáttól szilikagéloszlopon elválasztjuk. 17,5 g (86%), [aW= —123,6° (c = l, kloroform), RF = 0,4 (széntetraklorid : etilacetát= 1 :1). Elemzés : C7HioCh képletre (mólsúly = 158,15) számított: C = 53,16%; H = 6,37%; talált: C = 53,02%; H = 6,52%. e) lépés Metil-2,3-anhidro-6-dezoxi-a-L-gu!ofuranozid (XXIII) 3 g Metil-2,3:5,6-dianhidro-o-L-gulofuranozidot (XXII) oldunk 50 ml vízben és 2 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk 4 órán át és óránként további 1—lg nátrium-borohidridet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és leszívatjuk. 2 g (65%), [a]£? = —76° (c = l, kloroform), RF = 0,35 (széntetraklorid : etilacetát= 1:2). Elemzés: C7Hi204 képletre (mólsúly = 160,17) számított: C = 52,49%; H = 7,55%; talált: C = 52,12%; H = 7,28%. f) lépés Metil-2,3-anhidro-5-0-benzil-6-dezoxi-a-L-gulofuranozid (XIV) 4 g Metil-2,3-anhidro-6-dezoxi-a-L-gulofuranozidot (XXIII) oldunk 100 ml dimetil-formamidban és 7 ml benzil-kloridot, valamint 20 g porított kálium-hidroxidot adunk az oldathoz egyszerre apró részletekben 30 perc alatt, kevertetés közben 25—30 °C-os hőmérsékletet tartva. Ezután még egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük kloroformban, vízzel mossuk kétszer, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk. Eluens széntetraklorid : etilaeetát = 2 : 1. RF = 0,6. 4 g (64%). Az így kapott termék megegyezik az A módszer szerint előállított termékkel, amely az A módszer-ben leírtak szerint átalakítható a IV (R = mezil) képletű anyaggá. 2. példa Metil-3-azido-5-0-benzil-2,3,-6- trideoxia-L-lixo-hexofuranozid (I, R, = CH3, R2 = CHiPh, X=Nj) 15,5 g Metil-5-0-benzil-3-0-tozil-2,3,6-tridezoxi-or-L-xilohexofuranozidot (R = Ts) oldunk 150 ml dimetilformamidban, és 4 g nátrium-azid hozzáadása után a reakcióelegyet keverés mellett 120 °C-ra melegítjük, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. A szűrt kloroformos oldatot bepároljuk és a maradék szirupot vákuumban, oldószermentesre szívatva 9,5 g (90%) cím szerinti terméket kapunk, amely megegyezik az 1. példában leírttal. A kiindulási vegyületet (IV, R = Ts) például a következő módon állíthatjuk elő. Metil-5-0-benzil-3-0-tozil-2,3,6-tridezoxi-a-L-xilo-hexofuranozid (IV, R = Ts) 4,2 g Metil-5-0-benzil-2,6-didezoxi-oí-L-xilo-hexofuranozidot (XV) oldunk 15 ml piridinben és 4 g tozilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 20 órán át állni hagyjuk, majd 150 ml jeges vízre öntjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt a nyersterméket 2,5 x -es etanolból átkristályosítjuk. 4,6 g (68%), op.: 87—89 °C, [a]g>= —79° (c = l, kloroform). Elemzés: C2|H2506S képletre (mólsúly = 406,50) számított: C = 62,05%; H = 6,45%; S = 7,89%; talált: C = 62,I8%; H = 6,52%; S = 7,76%. 3. példa 3-A mino-2,3,6-tridezoxi-L-lixo-hexopiranoz sósav só (daunozamin) _____ (I, X=NH2- HCl, Rt = R2 = H) 2,4 g Metil-3-azido-5-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixo-hexofuranozidot (I, X = N3, Ri = CH3, R2 = CH2Ph) oldunk 50 ml etanolban, 3 g Pd/C katalizátort adunk hozzá és négy napon át hidráljuk. A hidráiás befejezése után a katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oldjuk 15 ml vízben és N sósavval megsavanyítjuk az oldatot pH = 1- ig, majd másfél órán át vízfürdőn tartjuk 90—95 °C- on. A reakcióelegyet bepároljuk és a terméket etanollal eldörzsölve szűrjük. (I frakció), a maradékot újra bepároljuk és kevés etanollal ismét eldörzsöljük, majd szűrjük. (II. frakció), összesített termelés 1,2 g (75%), op.: 168 °C boml. [ojíf = —56°, (c = l vízt). R. L. Whistler: United States Patent 4181 795 (1980). Op.: 168—170 °C boml. [or]f?= —65,4° (egyensúlyi c= 1,3 víz). 5 !0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
