184405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2,3,6-tridezoxi-l-lixo-hexóz(daunozamin) és származékai előállítására
1 184405 2 és szobahőmérsékleten az azid-csoport redukciójáig hidráljuk. (1 mól hidrogén.) Amennyiben olyan (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Rí jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése amino-csoport, akkor a hidrogénezést tovább folytatjuk a benzil-csoport eltávolításáig (2 mól hidrogén). Azon (I) általános képletű vegytiletek savaddíciós sójának előállítása esetén, ahol R! és R2 jelentése hidrogénatom, továbbá X amino-csoportot jelent, a találmány értelmében előnyösen úgy járhatunk el, hogy valamely (I) általános képletű amino-vegyületet — ahol Rí metil-csoportot R2 hidrogénatomot és X amino-csoportot jelent — vizes savval, célszerűen vizes sósavval 50—100°C-on melegítve hidrolizálunk. A savaddíciós sókból ismert módon felszabadíthatjuk a bázist. Olyan (I) általános képletű vegytiletek előállítása esetén, ahol Rí metil-csoportot, R2 benzil-csoportot vagy acetil- illetve trifluoracetil-csoportot jelent, továbbá X jelentése acetamido- vagy trifluoracetamidocsoport, előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű amino-vegyületet — ahol R| jelentése metil-csoport, R2 benzil-csoport vagy hidrogénatom, továbbá X jelentése amino-csoport jelenlétében, előnyösen piridinben ecetsav-anhidriddel vagy kloriddal, illetve trifluorecetsavanhidriddel acilezünk. Az alkalmazott acilezőszer mennyisége attól függ,, hogy monoacil vagy diacil vegyületet kívánunk előállítani. Monoacil vegyületek (I általános képletben Rt jelentése metil-csoport, R2 jelentése benzil-csoport, X jelentése acetamido- trifluoracetamido-csoport) előállítása esetén célszerű 1—1,5 ekvivalens reaktív savszármazékot, diacil vegyületek (I általános képletben Rí jelentése a feni és R2 acetil vagy trifluoracetil-csoportot jelent) előállítása esetén 2,2,5 ekvivalens reaktív savszármazékot alkalmazni. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (IV) általános képletű vegyületek újak. Előállításuk 1,2-0-izopropilidén-D-glükózból (V) kiindulva például a következő két módszerrel történhet: Az A módszer szerint az (V) képletű kiindulási anyagot 6-helyzetben benzoilezzük, majd 3 és 5-helyzetben mezilezzük, (a lépés) és az így kapott (VI) képletű vegyületet nátrium-metiláttal kezelve 5,6-epoxiddá (VII) alakítjuk (6. lépés). Utóbbit alacsony hőmérsékleten LiAlFE-del redukálva a (VIII) képletű 6-dezoxi vegyülethez jutunk (c lépés), melynek szabad 5-OH csoportját benzilezéssel védjük (IX) (d lépés). Ezután a mezilésztert LiAHE-del reduktive eltávolítjuk (X) (e lépés), és a szabaddá váló 3-OH-csoportot benzoilezzük (XI) (f lépés). Az így kapott észtert metanolban sósavval kezelve az alfa-béta-metilglikozidok elegyéhez (XII) jutunk, melyből az alfa anomert preparatív kromatográfiával elkülönítjük (9. lépés). Utóbbit tozilezzük (h lépés), majd a kapott vegyes észtert (XIII) nátrium-metiláttal kezelve 2,3-epoxiddá (XI) alakítjuk (i lépés). Az epoxidot LiAIfE-del kezelve a 2-dezoxi vegyülethez (XV) jutunk (j lépés), melynek 3-OH csoportját 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil- vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-észterré alakítva eljutunk a kívánt (IV) általános képletű termékekhez (k lépés). Ugyanezekhez a termékekhez a B módszer szerint úgy juthatunk el, hogy az (V) általános képletű izopropilidén származékot először benzoilezzük, majd a kapott (XVII) képletű tribenzoátot metanolban sósavval az anomer metilglikozidok elegyévé (XVIII) alakítjuk. Utóbbiak tozilezésekor a béta-metil-glükozid 2-tozilésztere (XIX) kristályosán elkülöníthető (g lépés), mely nátrium-metiláttal kezelve a megfelelő 2,3-epoxi vegyületté (XX) alakítható (b lépés). E vegyület parciális benzoilezéssel, majd azt követő tozilezéssel (XXI) képletű vegyes észterré alakítható (c lépés), melyből nátrium-metilátta diepoxid (XXII) képezhető (d lépés). E vegyület terminális epoxi-gyűrűje bórhidriddel a (XXIII) képletű 6-dezoxi vegyületté redukálható (e lépés), mely benzilezéskor a (XIV) képletű intermediert szolgáltatja (f lépés). Utóbbi az A módszer szerinti eljárással a kívánt (IV) általános képletű vegyÖletekké alakítható. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kivitelezési példákat adjuk meg. A képletekben alkalmazott rövidítések a következők: Bz = benzoil; Ms = mezil; Ts = tozil; Ph = fenil, Ac = acetil. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat Kieselgel-G rétegen végeztük. 1. példa Metil-3-azido-5-0-benzil-2,3,6-tridezoxi-a-L-lixo-hexofuranozid (I, R, = CH}, R2 = CH2Ph, X=Ns) 12,6 g Metil-5-0-benzil-3-0-metánszulfonil-2,3,6- -tridezoxi-a-L-xilo-hexofuranozidot [(IV) általános képletben R = Ms] oldunk 150 ml dimetilformamidban, és 4 g nátrium-azid hozzáadása után a reakcióelegyet keverés mellett 120 °C-ra melegítjük, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. A szűrt kloroformos oldatot bepároljuk és a maradék szirupot vákuumban, oldószermentesre szívatva 9,8 g (93%) cím szerinti terméket kapunk, [czjj? = —45,4° (c = l, kloroform) Rf = 0,85 (széntetraklorid: etilacetát = 3:1). Elemzés: Q4H19N3O3 képletre (mólsúly = 277,3) számított: C = 60,63%; H = 6,91%; N = 15,15%; talált: C = 60,41%; H = 6,75%; N= 14,97%. A kiindulási vegyületet (IV, R = Ms) például a következő módon állíthatjuk elő: A módszer: a) lépés 6-0-Benzoil-l,2-0-izopropilidén-3,5-di-0-mezil-a-D-glükofuranoz (VI) 146 g 6-0-Benzoil-l,2-0-izopropilidén-aD-glükofuranózt (V) (H. Ohle: Chem. Bér., 57, 403 (1924)) oldunk 900 ml vízmentes piridinben és 108 ml mezilkloridot csepegtetünk az oldathoz + 10 °C alatti hőmérsékleten kevertetés közben. A mezilklorid hozzáadása után a reakcióelegyet 4 óránt át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 liter jeges vízre öntjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, vízzel átmossuk és szárítjuk. Ezt a nyersterméket 2 liter acetonban oldjuk és 2,5 liter etanol hozzáadásával kristályosítjuk. 205 g (95%), op.: 182-183 °C, [or]ö> = -17,7° (c = l, kloroform). RF = 0,65 (széntetraklorid : etilacetát =2: 1). 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 6D 65 3
