184405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2,3,6-tridezoxi-l-lixo-hexóz(daunozamin) és származékai előállítására
1 184 405 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű daunozamin és származékai, valamint lehetséges esetben mindezek sóinek az előállítására, ahol Rí hidrogénatomot vagy metil-csoportot, R2 hidrogénatomot, benzil-, acetil- vagy trifluoracetil-csoportot, X pedig azido-, amino-, acetamido- illetve trifluoracetamido-csoportot jelent. (A daunozamint (I) általános képletben furanózgyűrűs alakjában ábrázoltuk, de szabad cukrok esetében, vizes oldatban,’ értelemszerűen mindig piranóz és furanóz gyűrűs izomerek egyensúlyi keveréke van jelen.) Az (I) általános képletű vegyületek közül az, amelyikben Rí és R2 hidrogénatomot, X pedig amino-csoportot jelent (daunozamin; a természetből izolált származékaiban piranozidként fordul elő), fontos összetevője a kiváló citosztatikus hatásáról ismert Adriamycin és Daunomycin antraciklin-glikozid típusú antibiotikumoknak (lásd pl. F. Arcamone: Lloydia 40, 45 (1977)). Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R2 benzil-, acetil- vagy trifluoracetil-csoport nem ismeretesek az irodalomból.* E vegyületek önmagában ismert módon olyan reaktív származékokká alakíthatók (lásd pl. I. F. Szabó és munkatársai: Acta Chim. Hung. 64, 67 (1970)), amelyek aglikonhoz kapcsolva az eddig hozzáférhetetlen, a daunozamint furanozidként tartalmazó antibiotikumanalógok szintézisét teszik lehetővé. Az antraciklin-glikozidok aglikonjainak szintézise ismert az irodalomból (lásd pl. Wang és munkatársai, Can. J. Chem. 51,466 (1973 és 4021457 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), úgyszintén a cukor hozzákapcsolásának metodikája (lásd pl. E. M. Acton és munkatársai, J. Med. Chem. 17, 659 (1974) és Smith és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 98, 1969 (1976)). Az (I) általános képletű vegyületek közül a daunozamin hidroklorid (Rí és R2 = H, X:NH3C1) előállítására több eljárást leírtak, de ezek vagy igen drága kiindulási anyagokból, pl. L-ramnózból (J. P. Marsch és munkatársai, Chem. Comm. 973 (1967)), illetve D-mannózból (D. Horton és munkatársai, Carbohydr. Rés., 44, 227 (1975)) indulnak ki vagy jól-lehet olcsó kiindulási anyagokból, például D-glükózból indulnak ki, a sok lépést magába foglaló szintézisekben olyan rossz hozamú lépések találhatók, amelyek az eljárás gyakorlati felhasználását eleve kétségessé teszik, így például a 79060 számú japán szabadalmi leírásban, illetve a 4 181295 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban glükózból indulnak ki, de a két eljárás közös vonása, hogy*a glükózon végrehajtandó transzformációk (2-OH-+H; 3-OH—->NH2; 5-OH—-»OH és 6-OH-*H) közül először az aminocsoportot viszik be inverzió közben a cukor 3-helyzetű szénatomjára, a 2-helyzetű hidroxil-csoport redukcióját pedig utolsó lépésként hajtják végre, méghozzá az 1-én vegyületen (II képlet) keresztül. E szintézis-módnak az a hátránya, hogy az amino-csoport védelméről * Kivéve azt a vegyületet, amelyben Rj jelentése metil-, R2 jelentése acetil-, X pedig acetamido-csoportot jelent (Chem. Bér. 113, 2666-74 (1980)). a soklépéses szintézis során mindvégig gondoskodni kell, valamint az, hogy saját kísérleteink szerint a (II) képletű telítetlen származék a (III) képletű acetohalogén származékból Zn-poros redukcióval igen rossz hozammal, többnyire csak nyomokban keletkezik, és a reakcióelegyből való elkülönítése a jelenlévő nagy só-koncentráció miatt nehézségekbe ütközik. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a D-glükózból jó hozamú szintézis-lépésekkel kialakítható (IV) általános képletű metil-xilo-hexofuranozidok — ahoi R jelentése 1—4 szénatomos alkilszulfonil- vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportlal helyettesített fenilszulfinol-csoport — nátrium-azidos reakciójával, majd kívánt esetben hidrogénezéssel és azt követő savas hidrolízissel vagy acilezéssel kiváló hozammal az (I) általános képletű vegyületté alakíthatók. Fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, benzil-, acetil- vagy trifluoracetil-csoport és X jelentése azido-, amino-, acetamido- vagy trifluoracetamido-csoport — valamint X aminocsoport jelentése esetén ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 jelentése acetil-, X jelentése pedig acetamidocsoport, Rí csak metil-csoporttól eltérő jelentésű lehet. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilszulfonil- vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfonil-csoport — oldószer jelenlétében valamely szervetlen aziddal hozunk kölcsönhatásba, majd a kapott (I) általános képletű azido-vegyületet — ahol Rí jelentése metil-csoport, R2 jelentése benzil-csoport, továbbá X azido-csoportot jelent — kívánt esetben 1 mól vagy 2 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a kapott (I) általános képletű amino-vegyületet — ahol Rí jelentése metil-csoport, R2 jelentése benzil-csoport vagy hidrogénatom és X jelentése amino-csoport — kívánt esetben a) valamely vizes sav jelenlétében hidrolizáljuk, majd a kapott (I) általános képletű amino-vegyület — ahol Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzil-csoport és X amino-csoportot jelent — sójából kívánt esetben felszabadítjuk a bázist, vagy b) ecetsav, illetve trifluorecetsav valamely reaktív származékával acílezzük, vagy c) savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű szulfonsavésztereket vizes vagy vízmentes poláris oldószerben, célszerűen dimetilformamidban 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forrpontján alkálifém azidokkal, célszerűen nátrium-aziddal reagáltatjuk, majd az elkülönített (I) általános képletű vegyületet — ahol R) jelentése metil-csoport, R2 jelentése benzil-csoport és X jelentése azid-csoport Pd/C katalizátor jelenlétében vizes vagy vízmentes protikus oldószerben, célszerűen etanolban normál nyomáson 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
