184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 184 390 d) Azokat az I, I’, I”, illetve I’” általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metoxicsoportot jelent, úgy állítjukelő, hogy egy olyanl, F, I”, illetveF” áltakános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, metanol jelenlétében egy M+OCHä általános képletű — ebben a képletben M* alkálifématomot jelent — alkálifém-metiláttal, majd halogénezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra egy olyan I általános képletű cefelosporint, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, iners oldószerben, például tetrahidrofiiránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, metanolban stb. vagy két ilyen oldószer elegyében feloldunk, vagy szuszpendálunk. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz hozzáadjuk metanollal együtt az alkálifém-metilátot. Az így kapott elegyben megindítjuk a reakciót, majd a reakciókeveréket halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a metanolt fölöslegben alkalmazzuk, és az alkálifém-metilát mennyisége az alkalmazott cefolosporin egy egyenértékű mennyiségére számítva előnyösen 2—8 egyenérték lehet. A „fölöslegben” kifejezés egynél több egyenérték-mennyiséget jelent egy egyenérték cefalosporinra számítva. Mindegyik reakciót —120 °C és —10 °C közötti, előnyösen —100 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama 5—60 másodperc lehet. A reakciót a rendszer magsavanyításával állítjuk le. Az ebben az eljárásben használt halogénezőszer általánosan pozitív halogénatom, például Cl+, Br+ vagy J+ forrásként ismeretes. Az ilyen halogénezőszerek példái közé tartoznak a halogének, például klór, bróm stb. ; N-halogénimidek, például N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.; N-halogén-amidok, például N-klór-acetamid, N-bróm-acetamid stb.; N-halogén-szulfon-amidok, például N-klór-benzol-szulfonamid, N-klór-p-toluol-szulfonamid stb.; 1-halogén-benzotriazolok; 1-halogén-triazinok; szerves hipohalogenitek, például terc-butil-hipoklorit, terc-butil-hipojodit stb. ; halogén-hidantoinok, például N,N-dibróm-hidantoin stb. Ezek között a halogénezőszerek között előnyös a terc-butil-hipoklorit. A halogénezőszert olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami elegendő arra, hogy az I általános képletű cefalosporin mennyiségével egyenértékű pozitív halogénatomot szolgáltasson. A reakció leállítására az olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakciókeverékhez való hozzáadáskor nem okozzák a reakciókeverék megszilárdulását, vagy megdermedéssel nem teszik azt sűrű, viszkózus tömeggé. Alkalmas sav például a 98%-os hangyasav, jégecet, triklór-ecetsav és metánszulfonsav. A reakció leállítása után a fölös halogénezőszert redukálószer, például trialkil-foszfit, nátriumtioszulfát stb. segítségével távolítjuk el. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E nátrium- vagy káliumkationt jelent, úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad savat—E hidrogénatomot jelent — a megfelelő sóképző ionnal reagáltatjuk. Erre a célra például a penicillinek és cefelosporinok kémiájában szokásos módon, alkalmasan nátrium-metilhexanoáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk, és ezután fogyasztva szárítunk. Megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával elérhetjük, hogy az I általános képletű vegyületeket racemát alakjában vagy az egyes izomerek alakjában kapjuk. Ha a végtermék D,L-alakban keletkezik, úgy a tiszta D- és L- diasztereoizomereket preparatív folyadék kromatográfiai (HPLC) segítségével állíthatjuk elő. A találmány mind a racemátokra, mind az izomerekre vonatkozik. 4 A ül általános képletű ureidokarbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a IX általános képletű aminosavakat vagy ezeknek savakkal, például trifluor-ecetsavval alkotott sóit egy VI általános képletű pirimidinszármazékkal — eb- 5 ben a képletben R és B a fenti jelentésűek — reagáltatjuk. A reakciót —20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, 1 o dimetil-formamid, etanol, dimetil-szulfoxid elegyeit használhatjuk. Adott esetben hidrogén-halogenidet megkötő szerre lehet szükség, erre a célra például a trialkil-aminok, így trietil-amin vagy a szervetlen bázisok, így híg nátriumhidroxid-oldat lehet alkalmas. 15 AIX általános képletű származékok az irodalomból ismertek; például a 2 924 296 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat és a 2 556 736 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat írja le ezeket. 20 A VI általános képletű kiindulási vegyületeket például a X általános képletű megfelelő 5-amino-pirimidineknek — ebben a képletben R a fenti jelentésű—foszgénnel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például tetrahid- 25 rofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxietánban vagy hexametapolban —40 °C és —1-60 °C közötti, előnyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor a keletkező hidrogénkloridot előnyösen iners szerves bázis, például trietil-amin vagy piri- 30 din egyenértékű mennyiségével kötjük meg. Oldószerként a piridin fölöslegét is alkalmazhatjuk. Ha az alkalmazott X általános képletű amino-pirimidinek az említett oldószerek valamelyikében nehezen oldódnak, úgy a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. Különösen előnyös 35 eljárásban a X általános képletű amino-pirimidint szililezőszerrel, például hexametil-diszililazánnal, trimetil-klórszilánnal és trietil-aminnal, trimetil-szilil-dietil-aminnal vagy N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamiddal reagáltatva, az említett oldószerekben általában nagyon jól oldódó, egy- 40 szeresen vagy — a jelenlevő kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően — többszörösen szililezett amino-pirimidinné alakíthatjuk, és ezt ezután foszgénnel reagáltatjuk, mire a megfelelő VI általános képletű vegyületet kapjuk; ilyenkor előnyösen bázis hozzáadása nélkül dolgozha- 45 tunk. Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől és az adott esetben hozzáadott bázis természetétől függően túlnyomóan vagy a megfelelő izocianát vagy a megfelelő karbamidsav-halogenid vagy ennek a két vegyületnek keveréke keletkezik. A körülményektől függően a VI általá- 50 nos képletű izocianát részben vagy teljesen az izocianáttal izomer Via általános képletű dihidrooxazolo [5,4-d] pirimidin alakjában vagy az R szubsztituens jellegétől függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyidet alakjában lehet. a foszgénezéssel előállított VI általános képletű kiindulási vegyületek, illetve ezek keverékei vagy szililszármazékai a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak, és a fölös foszgén eltávolítása után minden további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatók az V általános képletű 5° megfelelő cefolosporinszármazékokkal. A Via általános képletű közbenső vegyületet azonban el is különíthetjük, adott esetben protikus oldószerrel, például vízzel vagy metanollal szililmentesíthetjük, szükség esetén oldódási tulajdonságai alapján tisztíthatjuk, és a fent ismertetett módon ®5 reagáltathatjuk.
