184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
2 1 184 390 Spirillaceae, például ‘Vibrio baktériumok így Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae vagy Brucellaceae, például Pasteurella baktériumok; Brucella baktériumok, például Brucella abortus; Haemophilus baktériumok, például Haemophilus influenzae; Bordatella baktériumok, például Bordatella pertussis; Moraxella baktériumok, például Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, például Bacteroid-baktériumok; Fusiforme baktériumok, például Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus baktériumok, például Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, így aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis; Anaerob spóraképző Chlostridiumok, például Chlostridium Perfringens; Spirochaetaceae, például Borrelia baktériumok; Treponema baktériumok, például Treponema pallidum; Leptospira baktériumok, például Laptospira interrogans. A kórokozók felsorolása csupán példaként tekintendő, a hatás nem csak ezekre korlátozódik. Az I általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: a) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D acetoxicsoportot vagy egy -SHet általános képletű csoportot — itt Hét a fent megadott jelentésű — képvisel, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 7-amino-cefalosporánsavszármazékot — ebben a képletben D acetoxicsoportot vagy -SHet általános képletű csoportot és R4 terc-butil-, benzil-, difenil-metil-, trimetilszilil- vagy 2,2,2-triklór-etilcsoportot, különösen trimetilszilil- vagy difenil-metilcsoportot jelent—egy III általános képletű ureidokarbonsavval — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek—vagy ennek egy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk; a IV általános képletű közbenső vegyület keletkezik. A ül általános képletű ureidokarbonsavak reakcióképes származékaiként például savanhidridjeik, így a klórhangyasavészterekből, például klór-hangyasav-etil- vagy klórhangyasav-izobutilészterből származó savanhidridek, vagy reakcióképes észtereik, például a p-nitro-fenilészter vagy N-hidroxi-szukcinimidészter, vagy reakcióképes amidjaik, például az N-karbonil-imidazol, vagy savhalogenidjeik, például a megfelelő savklorid vagy savazidjaik vehetők figyelembe. Elvileg azonban a ßlaktámkémiából ismert bármely kapcsolási módszer alkalmazható. Az ureidokarbonsavat, sóját vagy reakcióképes származékát a 7-amino-cefalosporánsav-származékkal oldószerben, —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav egy anhidridjét, így klór-hangyasavetílészterből származó anhidridjét alkalmazzuk, úgy a reakciót hűtés közben, például —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklórmetánban, hexametapolban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha például az ureidokarbonsav N- hidroxi-szukcinimidészterét a H általános képletű vegyület valamely származékával reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetilformamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Magának a ffl általános képletű ureidokarbonsavnak 5 vagy sóinak a II általános képletű vegyületekkel való reagáltatását előnyösen kondenzálószer, például N.N1 diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Ez a közvetlen acilezési eljárás különösen akkor előnyös, ha A hidrogénatomot jelent. 1 o A keletkezett IV általános képletű közbenső terméket abban az esetben, ha R< például difenil-metilcsoportot jelent, trifluor-ecetsawal és anizollal ismert módon reagáltatjuk, mire I általános képletű vegyületet kapunk. Ha R4 például trímetil-szililcsoportot jelent, úgy a szilil-védőcsoportot 15 szokásos módon vizes hidrolízissel távolítjuk el. b) Azokat az I, F, I”, illetve F”, általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D piridinium-csoport kivételével a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek szervetlen 20 vagy szerves savval alkotott sóját — ebben a képletben A és Y a fenti jelentésű, és D a piridinium-csoport kivételével a fenti jelentésű — egy VI általános képletű pirimidinszármazékkal — ebben a képletben R a fenti megadott jelentésű, és B az -NCO képletű csoportot vagy az -NH—COOH 25 képletű csoport reakcióképes származékát, például - NHCOC1, -NHCOBr vagy -NH-COO-C6H„-NO, képletű csoportot jelenti, de ezek között különösen előnyös az NHCOC1 képletű csoport—reagáltatjuk. A VI általános képletű pirimidinszármazékoknak olyan keverékeit is al- 30 kalmazhatjuk, amelyek képletében B részben az egyik, részben a másik fent említett jelentésű, például egyidejűleg, egymás mellett az -NCO és -NH—COC1 képletű csoportokat tartalmazzák. A reakciót víznek és vízzel elegyedő szerves oldószerek- 35 nek tetszés szerinti elegyeiben vagy hexametapolban hajtjuk végre; ilyen szerves oldószerek a ketonok, így aceton, a ciklusos éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; a nitrilek, például acetonitril; a formamidok, például dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid vagy az alkoholok, 40 pél dául izopropanol. Különösen előnyös a tetrahidrofurán és víz elegye. A reakció folyamán a reakciókeverék pH-ját bázis hozzáadásával vagy pufferoldat alkalmazásával 2,0 és 9.0 között, előnyösen 6.5 és 8,0 között tartjuk. c) Azokat az I, F, I”, illetve F”, általános képletű vegyüle- 45 teket, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent, és D -SHet általános képletű csoportot vagy piridiniumcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet—ebben a képletben R és Y a fenti jelentésű — piridinnel vagy egy VIII általános képletű vegyület- 50 tel — ebben a képletben Hét a már megadott jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent—reagáltatunk. Erre a célra a VII általános képletű vegyületet például l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolíal oldószerben, például vízben, metanolban, etanol- 55 ban, acetonban, metil-etilketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet használunk. Ebben az eset- 5® ben a reakciókeverék pH-ját előnyösen 2 és 10 közötti, különösen előnyösen 4 és 8 közötti értéken tartjuk. A kívánt pH értéket pufferoldat, például nátriumfoszfát hozzáadásával állítjuk be. A reakciókörülmények nem korlátozottak. RendszerintO °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 65 néhány óra hosszat reagáltatunk. 3
