184390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 390 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-{ [(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil)-acetamidoJ-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavszármazékok, illetve ezek lehetséges tautomerjei, bázisokkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sói, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben Y a-konfigurációban van és hidrogénatomot vagy metoxicsoportot; D acetoxi- vagy piridiniumcsoportot vagy -SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét l-metil-tetrazol-5-il- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent; R NHR, általános képletű csoportot jelent, és ebben Ri 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; R továbbá egy -NH-Z-X általános képletű csoportot jelenthet, és ebben Z 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot vagy az X szubsztituenssel szubsztituált 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; és X hidroxil- vagy amino-szulfonilcsoportot jelent; R továbbá egy (a) általános képletű csoportot is jelenthet, és ebben n értéke 0 vagy 1 lehet, és R2 és R3 egymástól függetlenül hidroxil-, amino-karbonil-, 1—3 szénatomos alkil-szulfonil- vagy amino-szulfonil-csoportot jelent; és E hidrogénatomot jelent. Ha E hidrogénatomot jelent, akkor bázisokkal alkotott, farmakológiailag elviselhető sók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsók, ammóniumsók is a találmány körébe tartoznak. Ha D piridiumcsoportot jelent, úgy ezeknek a vegyületeknek szerkezetét az la általános képlet fejezi ki. Az I és la általános képletekben a csillaggal aszimmetrikus szénatomot jelölünk. Azok az I általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot; D acetoxi-piridinium-csoportot vagy olyan -SHet általános képletű csoportot képvisel, amelyben Hét 1-metiltetrazol-5-il- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-ilcsoportot, és R és E a fenti jelentésűek. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, D acetoxicsoportot, vagy -SHet általános képletű csoportot, és ebben Hét l-metil-tetrazol-5-il- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-ilcsoportot, E hidrogénatomot és R olyan -NHRi általános képletű csoportot jelent, amelyben R, metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képvisel, vagy R egy olyan -NH-ZX általános képletű csoportot jelent, amelyben -NH-Z különösen -NH—CH2—CH2- vagy -NH—(CH2)3- képletű csoportot és X hidroxil- vagy aminoszulfonilcsoportot jelent, vagy az -NH—Z—X általános képletű csoport 41hidroxi-ciklohexil-aminocsoportot képvisel. Továbbá különösen előnyös, ha R egy (a) általános képletű csoportot jelent — ebben a csoportban n értéke 0 vagy 2 1 lehet, és R2 és R3 közül az egyik vagy mindkettő hidroxil-, metilszulfonil-, amino-karbonil- vagy amino-szulfonilcsoportot jelent. Egészen különlegesen előnyös (a) általános képletű csoport a p-amino-szulfonil-anilino-, p-metil-szulfonilanilino-, m-hidroxi-p-amino-szulfonil-anilino-, m,pbisz(amino-karbonil)-anilino-, p-amino-szulfonil-benzilamino-, m,p-di(hidroxibenzil)-amino- és p-hidroxibenzil-aminocsoport. Az I általános képletű cefalosporinvegyületek és az alábbiakban ismertetendő közbenső vegyületek több tautomer alakban (nevezetesen a pirimidingyűrűre és a 2-aminotiazolilcsoportra vonatkozóan) létezhetnek. A mindenkori oldószertől és az R szubsztituenstől függ az. hogy az I. T, I” és I”’, általános képletű alakok közül melyik van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy a fent megadott I általános képletű vegyületek mindig az összes tautomereket magukban foglalják. Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges R- és S-konfigurációként, de ennek a két konfigurációnak keverékeként is létezhetnek. Azt találtuk, hogy jó elviselhetőségük mellett az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezért találmány szerinti vegyületek az emberi gyógyászatban és az állatorvosi gyakorlatban a lokális szisztémás fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületekkel meggátolható vagy meggyógyítható betegségek közül példaképpen megemlítjük a légutak, a garat és a hugyutak betegségeit; a vegyületek különösen garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, hörghurut, ízületi gyulladás, vesemedencegyulladás, középfülgyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás és általános szisztémás fertőzések ellen hatásosak. Ezeket a vegyületeket ezenkívül szerves vagy szervetlen anyagok, különösen szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, festékek, rostanyagok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek tartósítására lehet használni. A sokrétű felhasználást az teszi lehetővé, hogy az I általános képletű vegyületek mind in vitro, mind in vivo a káros mikroorganizmusok, különösen Gram-pozitív és Gramne gatív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen fokozottan hatásosak, és különösen széles hatásspektrumukkal tűnnek ki. A találmány szerinti cefalosporinszármazékokkal például olyan lokális vagy szisztémás betegségeket lehet kezelni és 'vagy megelőzni, amelyeket a következő baktériumok idéznek elő: Micrococcaceae, például Staphylococcusok; Lactobacteriaceae, például Streptokokkuszok; Neisseriaceae, például Neisseria fajok; Corynebacteriaceae, például Corynebaktériumok; Enterobacteriaceae, például a Coli-csoport Escherichia baktériumai; Klebsiella baktériumok, például Klebsiella pneumoniae; Proteus baktériumok, például Proteus vulgaris; Salmonella baktériumok, például Salmonella thyphimurium; Shigella baktériumok, például Shigella dysenteriae; Pseudomonas baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas baktériumok, például Aeromonas liquvefaciens; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
