184386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-2-metil-3-fenil-propionsavamid származékok előállítására
1 184 386 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, adott esetben optikailag aktív 2-amino-2-metil-3-fenil-propionsavamid vagy hidrokloridja előállítására, ahol R, és R2 jelentése metoxi-csoport vagy együttesen metiléndioxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók a vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező L-alfa-metil-DOPA szintézisénél. A 152 854 sz, magyar szabadalmi leírás 7. példája L- alfa-amino-alfa-vanillil-propionamid-hidrokloridnak a megfelelő nitril sósavas hidrolízisével történő előállítását ismerteti. Eszerint a hidrolízist 18 órán át végzik —15 °C- on, az ezen a hőmérsékleten sósavgázzal telített vizes tömény sósav-oldatban. A fenti leírás 15. példája DL-alfaacetamino-alfa-veratril-propionitril hidrolízisére is utal, a képződő termék fizikai jellemzőinek ismertetése nélkül. Az 1 451 402 sz. francia szabadalmi leírás 2. példájában megemlítik DL-alfa-amino-alfa-veratril-propionsavamidnak a megfelelő nitril sósavas hidrolízisével történő előállítását, azonban semmilyen fizikai azonosító adatot nem közöltek a kapott termékre. így az (I) általános képletű savamidok új vegyületeknek tekintendők. Az Rí helyén metoxi-csoportot és az R2 helyén hidroxilcsoportöt tartalmazó (I) általános képletű ismert vegyület előállítására leírt eljárás ipari alkalmazása gazdaságtalan. Igen hosszú ideig — legalább 20 órán át—kell ugyanis —15 °C hőmérsékletet fenntartani, ami jelentős mértékű energiafelhasználást igényel. Megkíséreltük az ismert eljárás alkalmazását az új (I) általános képletű vegyületek előállítására, azonban mindössze 55—65 %-os termelést tudtunk elérni. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, adott esetben optikailag aktív 2-amino-2-metil-3-fenil-proionsavamidot illetve hidrokloridját iparilag gazdaságosan kivitelezhető eljárással állíthatjuk elő, ha valamely (II) általános képletű, adott esetben optikailag aktív 2-amino-2-metil-3-fenilpropionitrilt, ahol Rí és R2 jelentése az (I) képletnél megadott, vagy szervetlen vagy szerves savval képezett savaddíciós sóját hangyasav jelenlétében sósavval reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott hidrokloridból az (I) általános képletű bázist önmagában ismert módon felszabadítjuk. Kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — például szervetlen vagy szerves savval képezett savaddíciós sóját, előnyösen a hidrokloridját — alkalmazzuk, adott esetben valamely szerves oldószerrel készült oldata vagy szuszpenziója alakjában. Kiindulhatunk a racem (II) általános képletű vegyületből, vagy valamelyik aktív izomerjéből, illetve ezek savaddíciós sóiból. Hangyasavként általában 85—100%-os hangyasavat alkalmazunk, a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 2—3,5 mólekvivalens mennyiségben. A (II) általános képletű vegyület hidrolíziséhez szükséges sósavat előnyösen sósavgáznak a reakcióelegybe történő bevezetésével biztosítjuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a sósavat a reakcióelegyben állítjuk elő foszfortriklorid és víz vagy vizes sósavoldat reakciójával. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet hangyasavban oldjuk, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd a hidrolízis befejeződése után a képződő (I) általános képletű vegyület hidrokloridját elkülönítjük. A hidrokloridból az (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázissal felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint a (II) általános képletű vegyület szerves oldószeres — például diklóretános — oldatához — amelyet például az előállítása során kapunk—hangyasavat adunk, az elegyet sósavgázzal telítjük, és a hidrolízis lejátszódása után az (I) általános képletű vegyület hidrokloridját elkülönítjük. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő oxovegyületből Strecker-reakcióval állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás 97 % körüli termeléssel biztosítja az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek bomlásra nem hajlamosak, így szükség esetén jól tárolhatók, valamint igen jól tisztíthatok. A vegyületek ugyanis a szokásos oldószerekben rosszul oldódnak, ezért a szennyezések könnyen eltávolíthatók oldószeres kimosással. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: J. példa Gázbevezetővel és kalciumkloriddal töltött csővel, keverővei , hőmérővel és visszafolyató hűtővel szerelt gömblombikba mérünk 20 g (0,066 mól) 2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilhidrobromidot és 36,6 g (0,796 mól) 98—100%-os hangyasavat. Jeges vizes hűtés mellett sósav gázzal telítjük az oldatot mintegy 4 óra alatt, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 20—25 ml forró etanolban feloldjuk. Hűtés és kapargatás hatására a savamid-hidroklorid só kristályosodik. A kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. 16,9 g racem 2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavamid-hidroklo'idot kapunk, op. 106—108 °C. Az etanolos anyalúgot bepároljuk, a maradékhoz 10—15 ml acetont adunk, mire további 1 g kristályos savamid sósavas só válik ki. Ennek figyelembevételével a termelés: 17,9 g (97,8%). 30 g racem 2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavamid-hidrokloridot 50 ml vízben oldunk, az oldathoz addig adunk 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, amíg a pH értéke 11 nem lesz. A felszabadított savamidot 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatokat egyesítjük, 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék lassan kristályosodik. 19,6 g racem 2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionsavamidot kapunk. 2. példa \7 1. példában ismertetett készülékbe bemérünk 220 g (1 mól) L-2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil-propionitril bázis 30%-os diklóretános oldatát és hozzáadunk 1U8 g (2 mól)85%-os hangyasavat. A kapott elegyet 0—5 °C hőmérsékleten 3—4 óra alatt sósavgázzal telítjük, majd másnapig állni hagyjuk. Ezalatt a savamid képződés lejátszódik, és 2 fázisú rendszer alakul ki. A felső diklóretános fázist leöntjük, az alsó sűrű olajos fázishoz 500 ml acetont adunk és forrásig melegítjük. A forralás határára kristályosán kiválik a savamid sósav sója. Lehűlés után a kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. 269 g (97%) L-2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionsavamid-hidrokloridot kapunk. Tartalom: 98—99%. 3. példa 220g ( I mól ) L-2-amino-2-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propionitrü bázis 30%-os diklóretános oldatához 10—15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 108 g (2 mol) 85%-os han5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
