184383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
1 184 383 2 ED.*, (HR) értéknél, a teszt-vegyület a ßi-receptorokat szelektívebben blokkolja, mint a /32-receptorokat (azaz kardioszelektív hatásról beszélhetünk). Az alábbi táblázatban az (I) általános képlett! vegyületek aktivitását az Atenolol néven forgalombahozott, jólismert és általában használatos kardioszelektív /3-adrenerg blokkoló szer hatásával hasonlítjuk össze. I. táblázat Teszt-vegyület ED so (HR) (/tg/kg i. v.) EDs„ (BP) (Mg/kg i. v.) A 50 6500 B 4 2430 C 11 >2000 D 14 >2000 Atenolol 91 2130 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = l-izopropilamino-3-{4-[2-(l-pirazolil)-etoxi]-fenoxi j -2-propanol-hidrogénmaleát ; B = l-{4-[(4-klór-l-pirazolil)-metoxi]-fenoxi)-3-izopropilamino-2-propanol-hidrogénoxalát; C = l-izopropilamino-3-(4-[2H-l,2,3-triazolo-2-il)metoxi]-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid; D = l-izopropilamino-3-(4-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)etoxi] -fenoxi j -2-propanol-hidroklorid. Az (I) általános képlett! helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékokat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként iners, szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagok — így pl. víz, zselatin, talkum, keményítő, magnézium-sztearát, gumi arabikum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. — alkalmazhatók . A gyógyászati készítmények a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatók elő. A hatóanyagot a szokásos szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakokban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés stb.) vethetjük alá. A készítmények szokásos adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, puffereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa felnőtteknél általában kb. 1—10 mg/kg, mely egy vagy több részletben adagolható. Megjegyezzük, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és a beadandó dózis különböző tényezőktől (pl. az (I) általános képletű hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a beteg állapota és adottságai) függően, a kezelő orvos előírásainak megfelelően ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,16 g (15 millimól) 4-[2-(l-pirazolil)-etoxi]-fenolt 75 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 5 percen át 0,72 g (15 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval keverjük. Ezután 10 ml epiklórhidrint adunk hozzá és az oldatot 60 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldószert és az epiklórhidrin fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 4,1 g kristályos epoxidot tisztítás nélkül 15 ml izopropilaminnak 100 ml etanollal képezett oldatában oldjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a kristályos terméket 1,74 g (15 millimól) maleinsavnak 100 ml etanollal képezett oldatában oldjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 5,0 g (76,5%) l-izopropilamino-3-{4-[2-(l-pirazolil)-etoxi]-fenoxi}-2-propanol-hidrogénmaleátot kapunk. Op.: 103-105 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-[2-(l-pirazolil)etoxij-fenolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 125 ml 1,6 n nátrium-hidroxid-oldatot 1 óra alatt erőteljes keverés közben 40 g (0,2 mol) 4-benziloxi-fenol és 71,1 g (0,38 mol) etilén-dibromid elegyéhez adunk 100 °C- on és a keverést 100 °C-on egy éjjelen át folytatjuk. Az elegyet lehűtés után 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és dietiléter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék átkristályosítása után 36 g (59 % ) l-benziloxi-4-(2-bróm-etoxi)-benzolt kapunk. Op. : 77-80 °C. b) 1,36 g (20 millimól) pirazolnak 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 0,96 g (20 millimól 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval kezeljük és az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután 6,14 g (20 millimól) l-benziloxi-4-(2-bróm-etoxi)-benzolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 60 °C-on 0,5 órán át keverés közben melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,7 g kristályos maradékot kapunk, melyet 250 ml etanolban oldunk és egy éjjelen át atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten 0,2 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 3,16 g (77,5%) 4-[2-(l-pirazolil)-etoxi]-fenolt kapunk. Op.: 74—77 °C. 2. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]-fenolt alkalmazunk. A kapott 1- (4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]-fenoxi)-3-izopropil-amino-2- propanol-bisz-hidrogénoxalát 147—148 °C-on olvad (bomlás, metanolból). A kiindulási anyagként felhasznált 4-[2-(l-imidazolil)etoxij-fenolt (op. : 141—144 °C) az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l-benziloxi-4-(2-bróm -etoxi)-benzol és imidazol reakciójával állítjuk elő. 3. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-[2-(l-benzimidazolil)-etoxi]-fenolt alkalmazunk. A kapott l-{4-[2-(l-benzimidazolil)-etoxi]-fenoxi)-3-izopropilamino-2-propanol-bisz-hidrogénoxalát 170—173 °C-on olvad (etanolból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
