184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 zömbös hígítószerrel, például nitrogénnel vagy argonnal is összekeverhetjük. A katalitikus hidrogénezéshez oldószerként célszerűen a következőket használjuk: kisszénatomszámú alkanol, például metanol; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; kismolekulasúlyú észterek, például etilacetát vagy butilacetát; víz vagy a fenti oldószerek elegyei. Általában olyan körülményeket biztosítunk, hogy a kiindulási anyag oldatban legyen. A katalitikus hidrogénezést rendszerint 0—60 °C közötti hőmérsékleten és 1—100 kg/cm2 nyomáson végezzük. A katalitikus hidrogénezéseknél szokásosan alkalmazott katalizátorokat használjuk, például nemesfémeket, így nikkelt, palládiumot, platinát vagy ródiumot. A katalizátor rendszerint 0,01—2,5 súly %, előnyösen0,1—1,0 súly % mennyiségben van jelen, a (IX) általános képletű vegyület súlyára vonatkoztatva. Gyakran célszerű, ha a katalizátort közömbös hordozóra visszük fel. így előnyös katalizátor a közömbös hordozóra, például szénre felvitt palládium. A reakcióelegyhez általában puffert is adunk, hogy 4—9 közötti, előnyösen 6—8 közötti pH-értéken dolgozzunk. A legtöbbször borát és foszfát puffereket használunk. A katalitikus hidrogénezési reakció időtartama szokásosan körülbelül 1 óra. A kapott (Vni) képletű karbonsavat kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a sóból a karbonsavat felszabadítjuk, vagy a sót másmilyen, gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a karbonsavat vagy sóját 3-ftalidil- vagy pivaloiloxi-metilészterré alakítjuk. A találmány szerinti eljárásnál új közbenső termék a (XVI) általános képletű észter, ahol R1 jelentése benzilcsoport vagy szubsztituált benzil-csoport, előnyösen nitrobenzil-csoport. A (XVI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet, ahol R‘ jelentése a fenti, közömbös vízmentes szerves oldószerben, célszerűen dioxánban, előnyösen ekvimoláris mennyiségű gyenge tercier-amin, célszerűen kinolin jelenlétében egy savkloriddal hevítünk. Savkloridként előnyösen benzoil-kloridot alkalmazunk, és a reagáltatást célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. A találmány szerinti eljárásnál további új közbenső termék a (IX) általános képletű észter, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, előnyösen nitrobenzil-csoport. A (IX) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű észtert közömbös oldószerben, előnyösen diklórmetánban, szobahőmérsékleten persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesawal oxidálunk. A találmány szerinti eljárásnál még további új közbenső termék a (XI) képletű észter, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (X) képletű észtert közömbös oldószerrel, célszerűen diklórmetánnal készült oldatban szobahőmérsékleten oxidáljuk. Oxidálószerként például káliumpermanganátbt, hidrogénperoxidot, valamely egyéb peroxidot vagy előnyösen egy persavat, így m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. A (Vm) általános képletű vegyüléteket tehát úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (IX) általános képletű észtert, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és a kapott terméket oxidálószerrel reagáltatjuk; vagy b) a (X) képletű karbonsavésztert oxidálószerrel — előnyösen káliumpermanganáttal, hidrogénperoxiddal, peroxiddal vagy persavval — reagáltatjuk, és a kapott (XI) képletű szulfont sav jelenlétében fémmel — előnyösen jégecet jelenlétében cinkkel — kezeljük; vagy Ci) valamely (XVII) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése nitrobenzil-csoport, közömbös, vízmentes szerves oldószerben, gyenge tercier-amin jelenlétében karbonsav-kloriddal reagál tatunk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Rl jelentése a fenti, közömbös oldószerben persavval oxidáljuk, és a kapott (XII) általános képletű szulfont, ahol R1 jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében hidrogénezzük; vagy c2) egy (XVI) általános képletű észtert, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, oxidálószerrel reagáltatunk, és a kapott (XII) általános képletű szulfont, ahol R‘ jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében hidrogénezzük; vagy c3) egy (XII) általános képletű szulfont, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; és kívánt esetben a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a sóból a karbonsavat felszabadítjuk, vagy a sót másmilyen, gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a karbonsavat vagy sóját 3-ftalidil- vagy pivaloiloxi-metilészterré alakítjuk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példákban szereplő , ,Skellysolve B” 60—80 °C forráspontú ásványolajpárlat, amely főképpen nhexánból áll. (A „Skellysolve” név a Skelly Oil Co. védjegye.) /. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metiI-penám-3alfa-karbonsavkáliumsó-szulfon (BL—P2013 jelzésű vegyület) előállítása (A szintézist az 1 reakcióvázlat mutatja be) A)6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-szulfoxid 30 g (0,0375 mól) 6alfo-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(N,N-dibenzil-etilén-diamin)-sót (Cignarella, G. és munkatársai, J. Org. Chem., 27,2668 (1962) és Evrard, E., Nature, 201, 1124 (1964)) 330 ml diklórmetánban oldunk. Az oldatot keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 13 ml (0,156 mól) tömény sósavat. Egy perc alatt kiválik a dibenzil-etilén-diamin-hidroklorid. A szuszpenziót 10 percig keverjük 0—5 °C-on. A dibenzil-etiléndiamin-hidrokloridot diatomafölddel („Dicalite”) bevont szűrőn szűrjük, 150 ml diklórmetánnal mossuk. A szűrést a lehető leggyorsabban hajtjuk végre, és kerüljük a savas diklórmetán-oldat hosszabb időn át történő eltartását. A szűrésnél nehézséget okozhat az, hogy a csapadék finom részecskékből áll. Előnyös lehet szűrési segédanyag hozzáadása a szuszpenzióhoz. Az egyesített diklórmetános szűrletet 60 ml hideg vízzel mossuk. A két fázist 5 percig keverjük, majd a vizes fázist elöntjük.A mosófolyadék pH-értéke 2,0—2,3 közötti. A 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat tartalmazó diklórmetános oldatot csökkentett nyomáson 65—80 ml térfogatra pároljuk be, a visszamaradó oldatot lehűtjük keverés közben 5 °C-ra. Erőteljes keverés közben, 30 perc alatt óvatosan hozzáadunk 13 ml (0,0869 mól) 40%-os perecetsavat. A reakció exoterm; a reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 15—18 °C-on tartjuk. 10 ml perecetsav hozzáadása után megkezdődik a képződő szulfoxid kristályosodása. A szuszpenziót lehűtjük, és 2 órán át keverjük 0—5 °C-on. 3 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
