184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 A terméket szűrjük, a hófehér szűrőpogácsát 10 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, majd 10 ml 0—5 °C hőmérsékletű diklórmetánnal, végül 15 ml heptánnal mossuk. 45 °C-os szárítószekrényben állandó súlyig szárítjuk. Ehhez mintegy 6—10 óra szükséges. Hosszabb ideig történő melegítés piros elszíneződést okozhat. 16,26 g (73,24%) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-szulfoxidot kapunk, op. 129 °C. A reakció lefolyását és a terméket vékony-rétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizhetjük, futtató oldószerelegyként 15 rész toluol, 4 rész aceton és 1 rész ecetsav vagy 8 rész aceton, 8 rész metanol, 3 rész toluol és 1 rész ecetsav elegyét használva. A terméket infravörös és MMR spektroszkópiás módszerrel vizsgáljuk. B) 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid 12 g (0,04 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-S-s7ulfoxidot 100 ml acetonban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 7,5 g (0,041 mólt 2 etil hexánsav-káliumsót. A képződő sót szűrjük, hideg acetonnai mossuk es levegőn szárítjuk. Összesen 10 g kristályos káliumsót kapunk, amelyet 75 ml dimetil-acetamidban oldunk, és hozzáadunk 7,8 g (0,04 mól) p-nitro-benzil-bromidot. Az oldatot 24 órán át keverjük 23 °C-on. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, ésetilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel négyszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 15 Hgmm nyomáson 35 °C-on lepároljuk. A visszamaradó olaj kristályosodik. A világosbarna kristályokat éterben szuszpendáljuk és szűrjük. 9 g (70%) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxidot kapunk, op. 124—125 °C (bomlik! Analízis a C,5HlsBrN206S képlet alapján számított: C 41,98%, H 3,05%, N 6,52%, talált: C 42,00%, H 3,48%, N 6,98%. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1800 (szingulett), 1740 (szingulett), 1610 (széles), 1450 (multiplett), 1350 (szingulett), 1060 (multiple«, 740 (multiplen) cm'1. H—MMR spektrum (60 mHz, dimetilszulfoxid) ôértékek: 1,22 (szingulett, 3H); 1,6 (szingulett, 3H); 4,67 (szingulett, 1H); 5,2 (dublett, J = 1-5 Hz, 1H); 5,45 (szingulett, 2H); 5,68 (dublett, J = 1—5 Hz, 1H); 7,5—8,5 (multiplett, 4H). C) 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfakarbonsav- (p-nitro-benzi l)-észter 5 g (0,012 mól) 6 alfa-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid 120 ml vízmetes dioxánnal készült oldatát 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 1,5 g (0,012 mól) lanolinnal és 1,6 g (0,012 mól) benzoil-kloriddal. Az oldatot ezután 600 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátba extraktumot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 5%-os foszforsav-oldattal, végül pedig vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és 35 °C-on és 15 Hgmm nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olaj kristályosodik. Szűrjük, éterrel, majd hideg toluollal mossuk. 3,5 g (65%) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfá-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk, op. 00-135 °C (bomlik). Analízis a C15H15ClBrN205S képlet alapján: számított: C 40,06%, H 3,14 %, N 6,23 % ; talált: C 40,19 %, H 3,12 %, N 6,75 %. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1792 (szingulett), 1740 (szingulett), 1610 (széles), 1520 (szingulett), 053 (szingulett), 1280 (multiplett), 1025 (széles), 990 (széles), 750 (széles) cm'1. MMR spektrum: (60 mHz, dimetilszulfoxid) ő-értékek: 1,45 (szingulett, 3H); 3,5—4,3 (multiplett, 2H); 5,05 (szingulett, 1H); 5,42 (szingulett, 2H); 5,5 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 5,62 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 7,5-8,5 (multiplett, 4H). D) 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid 1 g (0,0022 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6alfabróm-penám-3alfa-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert 50 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,473 g (0,0022 mól) m-klór-peroxibenzoesavat. A reakcióelegyet 23 °C-on keverjük 3 órán át. A diklóretánt 33 °C-on és L5 Hgmm nyomáson lepároljuk úgy, hogy 20 ml oldat maradjon vissza, amelyet 50 ML, .Skellysolve B”vel hígítunk. Az oldószert dekantáljuk, maradékot éterben szuszpendáljuk, a kristályos anyagot szűrjük. 0,25 g (24%) 3béta-klór-metil-2alfá-metil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxidot kapunk, op. 136—137 °C (bomlik). Analízis a C,5H14BrClN206S képlet alapján: számított: C 38,68 %, H 3,02 %, N 6,02 % ; talált: C 39,14%, H 3.13%. N 5,96%. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1800 (szingulett), 1760 (szingulett), 1520 (szingulett), 1350 (szingulett), 1200 (szingulett), 1050 (multiplett), 830 (kiszélesedés), 740 (kiszélesedés) cm'1. H—MMR spektrum: (60 mHz, dimetilszulfoxid) őértékek: 1,32 (szingulett, 3H); 3,8—4,5 (multiplett, 2H); 4,97 (szingulett, 1H); 5,25 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 5,45 (szingulett, 2H); 5,6 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 7,8—8,5 (multiplett, 4H). E) 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfon (BL—P2013 jelzésű, XIX képletű vegyület) 7 g (0,015 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6alfa-brómpenám-3alfa-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxidot 150 ml etilacetátban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 4 g 30%-os palládium/diatomaföld és 2,8 g nátriumhidrogénkarbonát 150 ml vízzel készített szuszpenzióját. Az elegyet 3 órán át hidrogénezzük 3,4 atm nyomáson. A katalizátort ezután szűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és 1,5 g káliumpermanganát 50 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, hozzáadunk 0,25 g nátriumhidrogénszulfitot. Az elegyet szűrjük, a szűrletet tömény sósav hozzáadásával pH = 2 értékre állítjuk be. Az oldatot liofilizáljuk, a kapott fehér amorf port etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot 20 ml térfogatra pároljuk be, és 100 ml „Skellysolve B”vel hígítjuk. A fehér, higroszkópos, szilárd 2béta-klór-metil-2alfametil-penám-3alfá-karbonsav-szulfont elkülönítjük, majd acetonban oldjuk, és az oldathoz szilárd 2-etil-hexánsavkáliumsót adunk. A kivált fehér, kristályos sót szűrjük. 0,17 g 2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3alfa-karbonsav-káliumsó-szulfont kapunk, op. > 140 °C (bomlik). Analízis a C8H7C1KN05S • 2H20 képlet alapján: számított: C 28,27%, H 3,24%, N 4,12%; talált: C 28,27%, H 3,69%, N 3,84%. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1790 (szingulett), 1770 (multiplett), 1620 (szingulett), 1460 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
