184380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta-klórmetil-2alfa-metil-penam-3alfa-karbonsav-szulfon, továbbá származékai és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 380 2 éa kívánt esetben a kapott karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a sóból a karbonsavat felszabadítják, vagy a sót másmilyen, gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítják, vagy a karbonsavat vagy sóját 3-ftalidil- vagy pivaloiloxi-metilészterré alakítják. A (Vili) képletű vegyidet és származékai bétalaktamázok inhibitoraiként alkalmazhatók. (XVII) A találmány tárgya eljárás új 2béta-klórmetil-2alfametiI-penám-3alfa-karbonsav-szulfon, gyógyászatilag alkalmas sói vagy könnyen hidrolizálható észterei előállítására. A vegyületek béta-laktamázok inhibitoraiként alkalmazhatók. Bizonyos baktériumoknak a béta-laktám szerkezetű antibiotikumokkal szemben fennálló rezisztenciája és e baktériumoknak béta-laktamázoktermelésére irányuló képessége között feltételezett összefüggés intenzív kutató munkát indított el a béta-laktamázok inhibitorai után. E vegyületekre példaként a klavulánsavat említhetjük meg, amelyet jelenleg kiterjedten vizsgálnak. Egy másik béta-laktamázgátló vegyület az (I) képlettel jellemezhető, és a 2927 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésben került ismertetésre. A (H) képletű vegyületet a 4 036 847; 4 009 159; 3 993 646; 3 989 685 és 3 954 732 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A4 155 912 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (III) képletű 2-penem-3-karbonsav-származékot, továbbá a vegyület észtereit és sóit ismerteti. Ezzel kapcsolatban utalunk a 82090A, 10336B és 44337B sz. Farmdoc kivonatokra is. A (IV) képletű (CP—45899 számjelzéssel ellátott) vegyület irreverzibilis módon ható béta-laktamáz-gátló, és oldatban kiemelkedő stabilitással rendelkezik. Gyenge antibakteriális hatású, és mind in vitro, mind pedig in vivo vizsgálatokban potencirozza az ampicillin hatását bétalaktamáz-termelő törzsekkel szemben (English, A.R. és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14,414—419 (1978); Aswapokôeés munkatársai, J. Antibiotics, 31 (12), 1238-1244 (1978) és 89627A és 73866B sz. Derwent Farmdoc kivonat). Baltzer, B. és munkatársai rámutattak arra, hogy a bétalaktám szerkezetű antibiotikum egyetlen molekulában kombinálható egy béta-laktamáz-gátló vegyülettel, és a képződő új vegyület mindkét aktív komponens elővegyületének szerepét tölti be. így az (V) és (VI) képletű vegyület az ampicillin illetve a mecillinam és a béta-laktamáz-gátló 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfon kombinációja. Kimutatták, hogy az emberi szervezetben ezek az észterek kitűnően felszívódnak gyomor-bél traktusból, majd pedig hidrolízis következtében az aktív komponensek felszabadulnak. Ennek eredményeként egymással összhangban lévő jelentős koncentrációban jelenik meg az antibiotikum és a béta-laktamáz-gátló a vérben és a szövetekben. Az (V) és (VI) képletű vegyület így előnyösebbnek bizonyult a komponensek egyszerű kombinációjánál (J. Antibiotics, 33, (10), 1183-1192 (1980)). A 2 044 255 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás új (VII) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol R, jelentése fenil-csoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 1,4-ciklohexadi-enil-csoport vagy 3-tienil-csoport, R2 jelentése primer amino-csoport vagy karboxil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkil-csoport, arilcsoport vagy aralkil-csoport. A jelentése valamely bétalaktamáz-gátló vegyületnek megfelelő csoport, amely 2 béta-laktám-gyűrűt és karboxil-csoportot tartalmaz, és A a karboxil-csoporton keresztül kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz. A (VU) általános képletű vegyületek a baktériumok által kiváltott fertőzések kezelésére alkalmasak, és különösen hatékonyak a béta-laktamázt termelő baktériumokkal szemben. Ezzel kapcsolatban a 6Ö773C és 6Ö776C sz. Farmdoc kivonatokat is megemlítjük. A találmány tárgya eljárás a (VHI) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói vagy 3-ftalidil- és pivaloiloximetilésztere előállítására. A gyógyászatilag alkalmas sók lehetnek nem-toxikus fémsók, így nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók, ammonium- és szubsztituált ammóniumsók, például nem-toxikus amínok sói. Ilyen aminok például a következők: trialkil-aminok (így trietil-amin), prokain, dibenzilamin, N-benzil-béta-fenetil-amin, 1-efenamin, N.N1 dibenzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N,N’-bisz(dehidroabietil)-etilén-diamin, N-(kisszénatomszámú alkil)-piperidin (így N-etil-piperidin) és más olyan aminok, amelyeket penicillin- és cefalosporin-származékok gyógyászatilag alkalmas sóinak képzéséhez használnak. A legelőnyösebb sók az alkálifémsók, azaz a nátrium- és káliumsó, valamint az ammóniumsó. A (Vm) képletű karbonsavat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű észtert, ahol Rl jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzilcsoport, katalizátor — például nemesfém katalizátor, így palládium — jelenlétében hidrogénezünk, és a kapott terméket oxidáljuk. A találmány szerinti eljárás egy másikVáltozata szerint úgy állítjuk elő a (Vm) képletű karbonsavat, hogy a (X) képletű karbonsavésztert oxidálószerrel — előnyösen káliumpermanganáttal, hidrogénperoxiddal, peroxiddal vagy persavval — reagáltatjuk, a kapott (XI) képletű észterszulfont sav jelenlétében fémmel — előnyösen jégecet jelenlétében cinkkel — kezeljük. A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint egy (XVI) általános képletű vegyületből, ahol R1 jelentése afenti, is kiindulhatunk. Ezt az észtert először oxidálószerrel reagáltatjuk, és a kapott szulfont katalizátor jelenlétében hidrogénezzük Igen sokféle ismert oxidálószert alkalmazhatunk, amelyeket szulfidoknak szulfonokká történő oxidálásánál szokásosan használnak. Előnyös oxidálószerek erre a célra az alkálifékpermanganátok, például a káliumpermanganát, és a szerves persavak, például 3-klór-perbenzoesav. A (IX) általános képletű vegyületnél a védőcsoport benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, különösen 4-nitro-benzil-csoport. A benzil-csoport és a szubsztituált benzil-csoportok egyszerűen eltávolíthatók katalitikus hidrogénezéssel. Ebben az esetben a (IX) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése benzil-csoport vagy szubsztituált benzil-csoport, közömbös oldószerrel készített oldatát hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában keverjük vagy rázatjuk. A hidrogéngázt kö-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
