184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására
1 184 372 2 A reakciókeveréket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot keverés közben 50 ml dietiléterben felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 20 ml dietil-éterrel mossuk. A dietil-éteres oldatokat 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sűrűn folyó narancssárga olaj alakjában 4,1 g 2,2-dimetil-5-izotiocianato-l,3-dioxánt kapunk. Infravörös spektrum (CHC13): —N=C=S 2100 cm"1. A 2,2-dimetil-5-amino-l,3-dioxánt a következő módon állíthatjuk elő: 22 g 2,2-dimetil-5-nitro-l,3-dioxán200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 g Raney-nikkel jelenlétében 20°-on, 5 • 103 kPa nyomáson hidrogénezve readukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítva, a szűredéket 20-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, halványsárga olajként 16,3 g 2,2-dimetil-5-amino-l,3-dioxánt kapunk. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (CHC13): 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055, 940 cm"1. A 2,2-dimetil-5-nitro-l,3-dioxánt G.B. Linden és M.H. Gold módszere [J. Org. Chem., 21, 1175 (1956)] szerint állítjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerint előállított 22 g l-(2,2-dimetil-l,3- dioxán-5-il)-5-merkapto-tetrazol-nátriumsó 400 ml vízzel készült oldatához 50 ml 4 n sósavat adunk, és 30 percig 80 °-on melegítjük. Hozzáadunk 25 ml 4 n nátrium-hidroxidot és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot kétszer 100 ml forró acetonitrillel kioldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűredékből az acetonitrilt 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük. Szűréssel elválasztva, 11 g (l,3-dihidroxi-2-propil)-5-merkaptotetrazolt kapunk. Olvadáspontja 138°. 3. példa 65 g nátriumazid 1680 ml 95%-os etanollal készült oldatát visszafolyatás közben forraljuk, és keverés közben egy és fél óra alatt 147,2 g 2,2-dimetoxi-etil-izotiocianát 320 ml 95 %-os etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a visszafolyatás közben való forralást 12 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 40°-on, 20 Torr, (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 600 ml acetonban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűredékhez 1 liter dietil-étert adunk. A kristályosodást beindítjuk, és további 2,5 liter dietil-étert adunk hozzá, majd 24 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 208,2 g l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-merkapte-tetrazol-nátriumsót kapunk hidrátként. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 cm"1. A fenti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy N(2,2-dimetoxi-etil)-S-metil-ditiokarbamátot nátriumaziddal reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületeket a következő példában leírt módon lehet az V általános képletű vegyületek előállítására felhasználni. Alkalmazási példa 15,61 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-5-oxid, E-formaés8,75g l-(2,2-dimetoxietil)-5-merkapto-tetrazol 230 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 60 °C-on 4,8 ml diizopropil-etil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 22 óra hosszat 60 °C-on keverjük, végül 1 liter etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 3 ízben 500 ml desztillált vízzel, 250 ml 0,5 n sósavval, 2 ízben 500 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 500 ml desztillált vízzel és végül 2 ízben 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután szárazra bepároljuk 40 °C-on és 2,7 kPa nyomáson. A kapott 15,3 g maradékot kovasavgél oszlopon (Merck készítmény, 0,06—0,2 mm; az oszlop átmérője 3,8 cm, magassága 56 cm) ciklohexán és etil-acetát 250 ml-nyi 80:20,500ml-nyi70:30,1 liternyi 60:40 és21itemyi 50:50 térfogatarányú elegyével, majd 2 liter etil-acetáttal eluálunkés 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 23—34. frakciókat 4 kPa nyomáson és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 10,05 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil-tio]-vinil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-5-oxidot,E-formában kapunk bamássárga termékként. Infravörös spektrumának (CHBr3) jellemző sávjai (cm"1): 3410,1800,1715,1505,1455,1370,1245, 1050,940, 760, 750. NMR spektruma (250 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hzben): 1,50 (s, 9H, -COOC(CH3)3); 3,32 (d, J = 17, 1H, —CH2—S—);3,40(s,6H,(—OCH3)2);4,15(d,J = 17,1H, —CH2—S—); 4,33 (Mt, 2H, =N-CH2-CH=); 4,56 (d, J = 3,5, 1H, 6—H); 4,64 (t, J = 5 és 5, 1H, =N— CH2—CH=); 5,74 (d, J = 9,1H, -CONH-); 5,82 (dd, J = 9 és 5,1H, 7—H); 6,98 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2); 7,05 (d, J = 16, 1H, —CH=CH-); 7,25-7,55 (Mt, ÍOH aromásak); 7,60 (d, J = 16, 1H, —CH=CH—). 9,75 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-(2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil-tio]vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-5-oxid, E- formájának 97,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 5,6 ml N,N-dimetil-acetamidot adunk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 2,45 ml foszfortrikloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 700 ml metilén-kloriddal és 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 400 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 ízben 500 ml desztillált vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és 2,7 kPa nyomáson szárazra bepároljuk. 8,57 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxikarbonil-amino)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazoliltio]-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-E- formát kapunk világosbarna habként. Infravörös spektrumának (CHBr3 jellemző sávjai (cm"1): 3420, 1785, 1720, 1505, 1455, 1370, 1250, 1080, 950, 760, 745. NMR spektruma (250 MHz, CDC13, ő ppm-ben, J Hzben): 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,41 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,60 (d, J = 17, 1H, —S-CH2-); 3,74 (d, J = 17, 1H, -S-CH2—); 4,35 (d, J = 5,5, 2H, =N-CH2—CH=); 4,68 (t, J = 5,5 és 5,5 1H =N-CH2-CH=); 5,01 (d, J = 5, 1H, 6—H); 5,34 (d, J = 10, 1H, —CONH-); 5,67 (dd, L = 10, J2 = 5, 1H, 7—H); 6,97 (s, 1H, —COOCH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-); 7,25-7,50 (Mt, 10H aromások + 1H -CH=CH->. 0,68 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(terc-butoxi-karbonilamino)-3-{2-[l-(2,2-dimetoxi-etil)-5-tetrazolil-tio]-vinil] -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-E-forma 25 ml acetonitrillel készült oldatához 5,97 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk, majd az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Ezután 35 percig 50 °C-on keverjük, végül 150 ml etiléterbe öntjük. Termék válik ki, az elegyet 5 percig kevetjük és a szilárd anyagot kiszűrjük, 2 ízben 10 ml etil-éterrel mossuk. 0,52 g 7-amino-2-karboxi-3-{2-[l-(formil-metil)-5-tetrazolil-tio]-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
