184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására
1 184 372 2 A tiolészter reakcióját a XXIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal általában savmegkötőszer, például szerves bázis, nevezetesen piridin vagy egy X általános képletű szerves tercier bázis, különösen trietil-amin, N,N- diizopropil-N-etilamin, dietil-fenil-amin vagy N-metilmorfolin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például amidban (például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban), éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban), klórozott szénhidrogénben (például kloroformban, metilén-kloridban), ketonban (például acetonban) vagy nitrilben (például acetonitrilben) vagy az ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Az is lehetséges, hogy alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében, a fent említett oldószerek egyikében, adott esetben víz jelenlétében dolgozunk. A reakciót —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon és adott esetben nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Az S-oxid redukálását és a védőcsoportok eltávolítását az előzőekben leírt körülmények között végezzük. Azokat a XVI általános képletű savakat, amelyek képletében R° hidrogénatomot, alkil- vagy tritilcsoportot jelent, a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. Azokat a XVI általános képletű savakat, amelyek képletében R° vinilcsoportot jelent, a 869 079 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. Azokat a XVI általános képletű savakat, amelyek képletében R° ciano-metilcsoportot jelent, a 2 812 625 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. Azokat a XVI általános képletű savakat, amelyek képletében R° védőcsoportot tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan sav oximját, amelynek képletében R° hidrogénatomot jelent, bármely olyan ismert módszerrel védjük, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. A védelmet nevezetesen tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propilcsoporttal hajtjuk végre. Azokat a VII, XI, XII, XV vagy XXIV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, olyan VII, XI, XII, XV vagy XXTV általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírt módszer szerint, oxidálással. Az V, VII, XI, XII, XV, XXn, XXIV, XXV vagy XXXIV általános képletű vegyületek izomerjeit kromatografalással vagy kristályosítással választhatjuk szét. A találmány szerinti vegyületeket és az V általános képletű vegyületeket fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületeket alkálifémsókká vagy alkáliföldfémsókká a tiolátok előállításának szokásos olyan módszereivel alakíthatjuk, amely módszerek körülményei a molekula többi részét nem befolyásolják. Az V általános képletű vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. A fentiekben leírt módszerek szerint trifluoracetát alakjában vagy hangyasavval vagy vízzel alkotott szolvát alakjában, p-toluolszulfonátként vagy metánszulfonátként keletkeznek. Azokat a sóik alakjában kapott V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 a találmány szerinti jelentésű, — szokásos módszerekkel más savak sóivá alakíthatjuk. Az V általános képletű savakat ismert módszerek alkalmazásával fémsókká vagy nitrogénbázisokkal addíciós 8 sókká is alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy az V általános képletű savat alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben fémbázissal (például alkáli- vagy alkáliföldfémbázissal), ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk, vagy a megfelelő szerves sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre. A keletkezett só kicsapódik, vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A sót oldatából liofilizálással is kinyerhetjük. Az V általános képletű cefalosporinoknak és farmakológiailag elfogadható sóiknak különösen értékes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. In vitro és in vivo a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen alkalmazva, figyelemreméltó hatásosságukkal tűnnek ki. Az V általános képletű vegyületek in vitro 0,5 és 15 /Ag/ml közötti koncentrációban gyakorolnak hatást a penicillin G- re érzékeny Staphylococcus (Staphylococcus aureus Smith) törzsekre; 1 és 30 /ig/ml közötti koncentrációban a penicillin G-vel szemben ellenálló Staphylococcus (Staphylococcus aureus MB 9) törzsekre, 0,001 és 1 /Ag/ml közötti koncentrációban az Escherichia coli Monod törzsre és 0,06 és 30 /tg/ml közötti koncentrációban a Klebsiella pneumoniae törzsre gyakorol hatást. Ezenfelül egyes ilyen vegyületek 0,01 és 30 fig/ml közötti koncentrációban a Proteus morganii és 0,1 és 30 /a/ml közötti koncentrációban az Enterobacter aerogenes ellen bizonyultak hatásosnak. Az V általános képletű vegyületek in vivo egerekkel végzett állatkísérletekben a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith törzzsel előidézett mesterséges fertőzéssel szemben napi 0,2 és 15 mg/kg közötti szubkután adagmennyiségben és Escherichia coli Monod törzzsel előidézett fertőzéssel szemben napi 0,001 és 10 mg/kg közötti szubkután adagmennyiségben bizonyultak hatásosnak. Egyébként az V általános képletű vegyületek DLS0 (50 % halálozást okozó adagmennyiség) értéke egereknél 1,5 g/kg és 2,5 g/kg-nál nagyobb szubkután adag között van. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében: R adott esetben védett l,3-dihidroxi-2-propilcsoportot vagy II általános képletű csoportot jelent. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de oltalmi körét semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 80 ml dimetil-formamidban oldott 3,43 g nátriumazidhoz 50-on hozzácsepegtetünk 15 ml dimetil-formamidban oldott7 g 2,2-dimetil-5-izotiocianáto-l,3-dioxánt, majd a reakciókeveréket 80°-on melegítjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 40°-on, 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 100 ml dietilétert adva és a terméket szűréssel elválasztva, 8,5 g l-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-5-il)-5-merkapto-tetrazol-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr): 1390, 1360, 1280, 1115, 1060, 825 cm“. A 2,2-dimetil-5-izotiocianáto-l,3-dioxánt a következő módon állíthatjuk elő: 3,4 g 2,2-dimetil-5-amino-l,3-dioxán 100 tetrahidrofuránnal készült oldatához 5,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Oldódás után az oldatot —10-ra hűtjük, és a hőmérsékletet —10°-on tartva, 12,9 g széndiszulfidot adunk hozzá, majdéjjelen át állni hagyjuk, miközben a hőmérsékletet körülbelül 20-ra hagyjuk emelkedni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
