184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására
1 184 372 2 ha R* o-nitro-fenil-tio- vagy p-nitro-fenil-tiocsoportot jelent, úgy L. Zervas és munkatársai módszerével [J. Amer. Chem. Soc., 85, 3660 (1963)] analóg módon; ha R^NH— helyén dimetilamino-metiléniminocsoport áll, úgy J.F. Fitt módszerével [J. Org. Chem., 42(15), 2639 (1977)] analóg módon; ha RéNH— helyén 4-nitro-benzilidén-iminocsoport vagy 3,4-dimetoxi-benzilidén-iminocsoport áll, úgy R.A. Sirestone módszere [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)] szerint; ha Rí' metoxi-metilcsoportot jelent, úgy S. Seki és munkatársai módszere [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)] szerint; ha R|’ terc-butilcsoportot jelent, úgy R.J. Stedman módszere [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)] szerint; ha R” benzhidrilcsoportot jelent, úgy a 73.03263 számú holland szabadalmi leírás szerint; ha Ri’ p-nitro-benzil-vagy p-metoxi-benzilcsoportotjelent, úgy R. R. Chaucette és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973)] szerint dolgozunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket az V általános képletű cefalosporinok előállítására a következő módon is felhasználhatjuk: Egy XXXIV általános képletű tiolésztert — ebben a képletben R5 az előzőekben magadott jelentésű, R° az előbbiekben megadott jelentésű, vagy tritil-, tetrahidropiranilvagy 2-metoxi-2-propil-védőcsoportot jelent, és R] az R3-mal azonos jelentésű, és a hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek—állítunk elő először, úgy hogy egy I általános képletű tiolt vagy ennek alkáli- vagy alkáliföldfémsóját egy XVIa általános képletű savval vagy ennek egy reakcióképes származékával — ebben a képletben Rs és R° a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd, ha olyan XXXIV általános képletű tiolésztert kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs hidrogénatomot jelent, úgy az aminotiazol-védőcsoportot és adott esetben a többi védőcsoportot is eltávolítjuk. Ha olyan tiolésztert kívánunk előállítani, amelynek képletében R° hidrogénatomot jelent, úgy az oxim védelmét bármely olyan módszerrel végrehajthatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja, nevezetesen tritilcsoport alkalmazásával, amelyet a reakció után eltávolíthatunk. Ha olyan XXXIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében RÍ hidroxilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot előnyösen előzetesen például tritilcsoporttal kell védeni. Ezeket a védőcsoportokat előnyösen csak akkor távolítjuk el, amikor a tiolésztereket az V általános képletű vegyietek előállítására már felhasználtuk. a) Ha a XVIa általános képletű vegyületet szabad sav alakjában alkalmazzuk, akkor a kondenzációt általában szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofúránban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban, kondenzálószer, például egy karbodiimid (így diciklohexil-karbodiimid), N,NL karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. b) Ha a XVIa általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, akkor a XVIIa általános képletű anhidridet, vegyes anhidridet, savhalogenidet vagy reakcióképes észtert lehet használni — ebben az utóbbi képletben R° és R5 a fenti jelentésű, és Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenilvagy ftálimidocsoportot jelenthet, c) Ha olyan XXXIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R5 hidrogénatomot jelent, akkor savhalogenidet, például savkloridot is használhatunk, és a XVI általános képletű sav savkloridhidrokloridját reagáltatjuk a tiollal vagy ennek egy sójával. Ha in situ előállítható anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet használunk, akkor a kondenzációt iners szerves oldószerben, például éterben (így tetrahidrofüránban vagy dioxánban), klórozott szénhidrogénben (így kloroformban vagy metilén-kloridban), amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) vagy ketonban (például acetonban), valamint ezen oldószerek elegyében, savmegkötőszer, például epoxid (így propilénoxid) vagy szerves nitrogénbázis (például piridin, N-metilmorfolin vagy trialkil-amin, így trietilamin) jelenlétében vagy szerves-vizes közegben, alkálikus kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ha a XVIIa általános képletű reakcióképes észtert használjuk, akkor általában trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A különféle védőcsoportok eltávolítását a következő körülmények között hajtjuk végre: Ha olyan XXXTV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs hidrogénatomot jelent, akkor az aminotiazolnak a terc-butoxi-karbonil védőcsoportját vízmentes savval való reagáltatásával távolítjuk el. Ebben az esetben a terméket só állapotában vagy az alkalmazott savval alkotott szolvát alakjában kapjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk, és 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az aminotiazol benzilvédőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Ha olyan XXXIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében az Rj csoport hidroxilcsoportot tartalmaz, és/vagy amelyben R° hidrogénatomot jelent, akkor a tritilcsoportot vízmentes trifluor-ecetsavval végzett acidolízissel távolítjuk el. Ezt az eltávolítást az aminotiazol védőcsoportjának eltávolítása előtt, alatta vagy utána hajthatjuk végre. A fent denfmiált V általános képletű vegyületeket ezt követően úgy állítjuk elő, hogy a XXXTV általános képletű tiolésztert egy XXTV általános képletű 7-aminocefalosporinnal reagáltatjuk, majd a kapott szulfidot (ha a XXTV általános képletű vegyület szulfoxidját használtuk) redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A szín- és anti-alakban levő tiolészterek és ezek keverékei természetesen ennek megfelelően szín- vagy antialakban levő V általános képletű vegyületekké vagy ezek keverékeivé alakulnak. Az is természetes, hogy azokat az R3 csoportokat, amelyekben a reakciót zavaró csoport van, előzetesen védeni kell. Ugyanis érvényes az oximra is, ha R° hidrogénatomot jelent. Ugyanúgy, amint az előzőekben leírt eljárások esetében, ha R hidroxil-csoportot tartalmaz, előnyösen olyan XXTV általános képletű vegyületet alkalmazni, amelynek képletében n értéke 0. A védőcsoportokkal való védést és ezek eltávolítását az előzőekben leírt körülmények között hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
