184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására

1

184 372

Ha olyan V általános képletű vegy ületet kívánunk előállítani, amelynek képletében az R3 csoport formil-alkilcsoportot tartalmaz, akkor olyan megfelelő tiolt reagáltatunk, amelyben ez a csoport a II általános képletű csoport acetál állapotában van védve, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.

A reakciót általában szerves bázis, például piridin vagy egy X általános képletű szerves tercier bázis — ebben a képletben X,, Y, és Z, alkil- vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy adott esetben kettő közülük a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében hajtjuk végre.

Előnyösen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy a fent említett oldószerek keverékében dolgozunk.

Az is lehet, hogy alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében, a fentemlített oldószerek egyikében, adott esetben víz jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.

A reakció hőmérséklete —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között lehet, és a hőmérsékletet az alkalmazott tioltól függően választjuk. Sőt, a reakció időtartama szintén az alkalmazott tioltól függ, és 5 perc és 48 óra között változhat.

Adott esetben nitrogénatmoszférában dolgozunk.

Ha az I általános képletű vegyület alkáli- vagy alkáliföldfémsóját reagáltatjuk, akkor előnyösen olyan VII általános képletű cefalosporint használunk, amelynek képletében n értéke 0, és ilyenkor nem szükséges szerves bázis, például a fent említett bázisok egyike jelenlétében dolgozni.

Ha VII általános képletű 3-biciklooktént kívánunk használni, úgy előnyösen olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R! hidrogénatomtól eltérőjelentésű.

Az S-oxid redukálását a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett körülmények között hajtjuk végre.

A védőcsoportok természetétől függően eltávolításukat egyidejűleg vagy egymás után a következő szokásos módszerekkel hajtjuk végre:

Például:

(1) Az aminocsoportot védő csoportok eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy:

ha terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benziloxikarbonil- vagy formilcsoportról van szó, akkor savas közegben reagáltatunk. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, és 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy vízmentes vagy víztartalmú hangyasavat vagy ptoluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat acetonban használunk, és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatunk. Ilyen körülmények között az V általános képletű vegyületet trifluoracetát, hangyasavval alkotott szolvát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kapjuk, és a vegyületben az amincsoportot bármely olyan ismert módszerrel szabaddá tehetjük, amely módszerrel egy amint sójából a molekula többi részének befolyásolása nélkül kinyerhetjük. Különösen ioncserélő gyantával érintkezve vagy szerves bázissal dolgozhatunk;

ha 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy p-nitro-benziloxikarbonilcsoportról van szó, akkor redukálunk (nevezetesen ecetsavban cinkkel reagáltatunk);

ha klór-acetil- vagy triklór-acetilcsoportról van szó, akkor a 2 243 199 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk;

ha benzil-, dibenzil- vagy benziloxi-karbonilcsoportról van szó, úgy katalitikusán hidrogénezünk;

ha trifluoracetilcsoportról van szó, akkor bázisos közegben reagáltatunk.

(2) A karboxilcsoportot védő csoportok eltávolítását úgy végezzük, hogy:

ha terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoportról van szó, úgy savas közegben, olyan körülmények között dolgozunk, mint amelyeket az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására fentebb leírtunk. Benzhidrilcsoport esetében anizol jelenlétében dolgozhatunk;

ha metoxi-metilcsoportról van szó, úgy híg savban reagálratunk;

ha p-nitro-benzilcsoportról van szó, úgy redukálunk

(nevezetesen ecetsavban c inkkel vagy hidrogénezéssel dolgozunk).

(3) Az oxim- és/vagy hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy:

ha tritil- vagy tetrahidropiranilcsoportról vagy

2.2- dimetil-5-dioxanilcsoportról van szó, úgy acidolízissel például tritluorecetsav, vizes vagy vízmentes hangyasav vagy p-toluolszulfonsav alkalmazásával dolgozunk;

ha 2-metoxi-2-propilcsoportról van szó, akkor a 875 379 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk.

(4) A II általános képletben levő védőcsoport eltávolítását (ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3-nak formil-alkil csoportot kell jelenteni), úgy hajtjuk végre, hogy:

szulfonsav, például metánszulfonsav vagy ptoluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban adott esetben víz jelenlétében és adott esetben acetalizálható vegyület, például aceton, glioxilsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozunk.

A találmány szerinti vegyületeket az V általános képletű cefalosporinok előállítására úgy is felhasználhatjuk, hogy a következő módon dolgozunk:

Előállítunk egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R;, R3 és n a fenti jelentésűek, és R6 könnyen eltávolítható csoportot jelent — oly módon, hogy egy I általános képletű vegyületet egy XII általános képletű cefalosporinszármazékkal (vagy izomerjeinek keverékével) — ebben a képletben RJ, R4, R,, ésna fenti jelentésű — reagáltatunk; ha n értéke 0, úgy a termék 2- vagy 3-biciklooktén alakban van, és ha n értéke 1, úgy 2-biciklooktén alakban van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szubsztitucns E vagy Z sztereoizomeriát mutat.

A könnyen eltávolítható R6 csoport benzhidril-, tritil-,

2.2.2- triklór-etilcsoport vagy egy XIII általános képletű csoport — ebben a képletben R7 hidrogénatomot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy fenil- vagy fenexiesoporttai szubsztituált alkílesoportot vagy fenilcsoportot jelent —, vagy egy XIV általános képletű csoport — ebben az utóbbi képletben R„ elágazó láncú, szubsztituáiatlan alkílesoportot vagy olyan egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, amely egy vagy több szubsztituenst, például halogénatomot, ciano-, trialkil-szilil-, fenilcsoportot, egy vagy több alkoxi-, nitro- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz, vagy vinil-, allilvagy kinolilcsoportot jelent —, vagy nitro-fenilcsoportot képvisel. Ezen felül az R6NH-csoportot olyan metiléniminocsoport helyettesítheti, amelyben a metilénrész dialkilamino- vagy ári!csoporttal van szubsztituálva (ez utóbbi csoport adott esetben egy vagy több metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva).

Az alkalmazható R6 csoportok példáiként a következő csoportokat említjük meg:

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3