184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására
184 372 formil-, acetil-, klôr-acetil-, triklôr-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-; terc-butoxi-karbonil- ; 2-klôr-l, 1-dimetil-etoxi-karbonil- ; 2.2.2- triklôr-etoxi-karbonil- ; 2.2.2- triklôr-l, 1-dimetil-etoxi-karbonil- ; 2-ciano-l, 1-dimetil-etoxi-karbonil- ; 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-; benziloxi-karbonil- ; p-metoxi-benziloxi-karbonil- ; 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil- ; p-nitro-benziloxi-karbonil- ; difenil-metoxi-karbonil- ; 2- (4-bifenilil)-izopropiloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil- ; 8-kinolil-oxikarbonil- ; o-nitro-feniltio-; p-nitro-feniltiocsoport. A metilénimiocsoportok példáiként megemlítjük a: dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino, 4-nitro-benzilidén-iminocsoportokat. A reakciót általában olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyeket az előzőekben az V általános képletű 3- tiovinil-cefalosporinnakegy I általános képletű tiolból és egy VII általános képletű vegyületből való előállítására leírtunk. A XV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R3 és n a fenti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy a XI általános képletű vegyület — ebben a képletben Ri, R3, R6 és n a fenti jelentésű — R6 csoportját eltávolítjuk, vagy az R6 és RJ védőcsoportokat egyidejűleg eltávolítjuk. Az R6 védőcsoport eltávolítását bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amelyet a molekula többi részének befolyásolása nélkül az aminocsoport felszabadítására használhatunk. Például a következő módszereket említjük meg: ha R6 tritil-, benzhidril-, triklôr-acetil-, klôr-acetil-, tercbutoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil- vagyjp-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, úgy a fentiekben az V általános képletű vegyület aminocsoportjának felszabadítására leírt módszereket alkalmazzuk; ha R6 formil-, 2-klór-l,1-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropiloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 8-kinolil-oxikarbonil-, o-nitro-feniltio-, p-nitro-feniltiocsoportot jelent, és ha az R6NH-csoportot dimetil-aminometilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidénimino- vagy 4- nitro-benzilidén-iminocsoport helyettesíti, úgy savas közegben hidrolizálunk; ha R6 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-triklór-l,l-dimetiletoxi-karbonilcsoportotjelent, úgy ecetsavban cinkkel reagáltatunk; ha R6 acetil-, benzoil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoportot jelent, akkor a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint dolgozunk; ha Re trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoportot jelent, úgy H. Gerlach módszere [Helv. Chim. Acta, 60 (8), 3039 (1977)] szerint járunk el; ha R6 p-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, akkor palládium jelenlétében hidrogenolízist hajtunk végre. Ezután az előzőekben definiált V általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a XV általános képletű 1 4 vegyületet egy olyan XVI általános képletű savval — ebben a képletben R° az előzőekben megadott jelentésű — reagáltatjuk, amelynek amincsoportját előzetesen védtük (ágy, amint az oximot, amikor R° hidrogénatomot jelent), vagy ennek a savnak egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott szulfoxidot (ha n értéke 1) adott esetben redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A XVI általános képletű savat szín- vagy anti-alakjában v agy keverékeként használva, természetesen az V általános képletű vegyület a megfelelő szín- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeiként keletkezik. Az aminocsoport védelme bármely olyan ismert módszerrel végrehajtható, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül képes az aminocsoportokat védeni. Általában az előzőekben R5 esetére felsorolt védőcsoportokat használhatjuk. Ha R° hidrogénatomot jelent, úgy az oxim védelmét az előzőekben az V általános képletű vegyületek számára leírt körülmények között hajtjuk végre. Azoknak a XVI általános képletű vegyületeknek kondenzációját, amelyeknek szabad savcsoportja és előzetesen védett aminocsoportja van, általában a XV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal úgy hajtjuk végre — ebben a képletben R3 fenti jelentésű, Rí egy VI általános képletű csoportot vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzilcsoportot jelent —, hogy szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy kloroformban, kondenzálószer, például egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, N,N1karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l, 2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, amikor olyan XV általános képletű 7-amino-cefalosporint használunk, amelynek képletében n értéke 1, a kapott oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az egyes R3 csoportokban levő hidroxiesoportokat természetesen az alkoholcsoportok védelmére szokásosan használt, bármely olyan védőcsoporttal védjük, vagy védhetjük, amely a molekula többi részét változtatja meg. Például: Ha l,3-dihidroxi-2-propilcsoportról van szó, úgy 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoport alakjában védjük. Az is tudnivaló, hogy ha a XV általános képletben R3 szabad hidroxil-csoportot tartalmaz, úgy előnyös olyan vegyületet felhasználni, amelynek képletében n értéke 0. Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3 formil-alkil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot adott esetben acetál-állapotban, a fentebb definiált 0 általános képletű csoport alakjában védjük. Az R3 védőcsoportjának eltávolítását az oxid redukálása után és a többi védőcsoport eltávolítása előtt, aközben vagy utána hajtjuk végre. Az S-oxid redukálását például az előzőekben leírt körülmények között hajtjuk végre. Ha a XVI általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, akkor a XVII általános képletű anhidridet, vegyes anhidridet vagy reakcióképes észtert alkalmazhatjuk — ebben a képletben R° a fenti jelentésű — és Z’ szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftalimidocsoportot jelent —, és a vegyület aminocsoportját előzetesen vé2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
