184372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkapto-tetrazolok előállítására
1 184 372 A találmány tárgya eljárás az I általános képlető új — adott esetben tautomer alakban levő — merkapto-tetrazolok, valamint ezek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sóik előállítására. Tiolcsoportot tartalmazó heterociklusos vegyületeket ismertetnek a 2 280 381,2 275 215,2 100 834,2 370 053 és 2 249 882 számú nyilvánosságrahozott francia szabadalmi bejelentések és a 3 824 312 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az I általános képletben R jelentése a) szabad vagy 2,2-dimetil-5-dioxanil-csoport alakjában védett l,3-dihidroxi-2-propilcsoport; b) II általános képletű csoport, amelyben alk 1—4 szénatomos alkiléncsoportot, X" és Y“ oxigénatomot és R“ alkilcsoportot jelent, vagy a két R“ együtt 2—3 szénatomos alkiléncsoportot alkot. Az itt említett vagy a következőkben említendő alkilcsoportok vagy alkilrészek—más meghatározás híján — értelemszerűen egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1—4 szénatomot tartalmaznak. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III képletű izotiocianátot vagy ditiokarbamátot — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és Z izotiocianátocsoportot vagy olyan IV általános képletű csoportot jelent, ahol X7 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel — nátriumaziddal reagáltatunk. Magától értetődik, hogy abban az esetben, ha R 1,3-dihidroxi-2-propilcsoportot jelent, akkor ezt előzetesen ciklusos acetál alakjában levő 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoport formájában védjük. A regenerálást a reakció után például trifluorecetsavval, vizes vagy vízmentes hangyasavval, p-toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsavval végzett acidolízissel hajtjuk végre. Vizes vagy szerves-vizes vagy vízzel elegyíthető oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban; acetonitrilben, acetonban vagy dimetil-formamidban 60 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között reagáltatunk. A ül általános képletű vegyületeket K. A. Jensen és munkatársai módszere [ActaChem. Scand. 22,1(1968)] szerint vagy Y. Kazakkov és J. Y. Potovszkij módszere [Dokladi Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (I960)] szerint állítjuk elő. Ezenkívül a ül általános képletű vegyületeket a Houben- Weyl., 9. kötet, 837-845 old. és 869-878 old. [Thieme Verlag, Stuttgart (1955)] műben leírt módszerrel is előállíthatjuk. AIV általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket M. Pesson és M. Antoine közleménye [Bull. Soc. Chim. France 4, 1599 (1970)] írja le. Az I általános képletű új vegyületek és sóik főleg az V általános képletű cefalosporinok előállításában közbenső vegyületekként használhatók — az V általános képletben R° hidrogénatomot vagy alkil-, vinil- vagy cianometilcsoportot, R hidrogénatomot vagy enzimes úton könnyen eltávolítható olyan VI általános képletű csoportot jelent, amelyben R” hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R’” alkil- vagy ciklohexilcsoportot képvisel, és R3 olyan 5-tetrazolilcsoport, amely az 1-helyzetben a következő csoportok egyikével van szubsztituálva: (a) l,3-dihidroxi-2-propilcsoporttal, (b) a fenti definíció szerinti II általános képletű csoporttal; (c) formil-alkilcsoporttal. Az V általános képletű vegyületek 3-helyzetű szubsztituense cisz- vagy transz-alakban lehet, vagy a cisz- és transzalakok keverékeként fordulhat elő. A transz-sztereoizomert E-betűvel és a cisz-sztereoizomert Z betűvel jelöljük. Egyébként az —OR° csoport szín- vagy anti-helyzetben lehet, és ezek az izomerek és keverékeik is a találmány szerinti vegyületekből állíthatók elő. A szín-alak szerkezetét az Va általános képlet fejezi ki. Az anti-alak szerkezetét az Vb általános képlet fejezi ki. Ezenkívül, ha az R3 csoport formil-alkilcsoportot tartalmaz, úgy ez szabad aldehid alakjában vagy aldehid-hidrát alakjában lehet jelen. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a következő módon alkalmazhatjuk: Az I általános képletű vegyületet vagy ennek alkáli- vagy alkáliföldfémsóját — ebben a képletben R az előbbiekben megadott jelentésű — egy VII általános képletű cefalosporinszármazékkal vagy ezen származék izomerjeinek keverékével reagáltatjuk; — ebben az utóbbi képletben R| az R’ el azonos jelentésű, vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, pnitro-benzil-, p-metoxi-benzilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 (ha n értéke 0, úgy a vegyület [A Chemical Abstracts nómenklatúrája szerint] 2- vagy 3-biciklooktémalakban, és ha n értéke 1, úgy a vegyület 2-biciklookténalakban van); a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens okozza az E- vagy Z-sztereoizomeriát; R4 a Vm vagy IX általános képletű csoportot jelenti, és itt Ri alkil-, trifluor-metil-, triklór-metilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot; Ri’ az RJ-gyel azonos jelentésű, vagy acil-metil-, 2-aciletil-, 2-acil-propiT, alkoxi-karbonil-metil-, 2-alkoxikarbonil-etil- vagy 2-alkoxi-karbonil-propilcsoportot, és R5 hidrogénatomot vagy az aminocsoportot védő, könynyen eltávolítható csoportot, például terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, klór-acetil-, triklóracetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, pnitro-benziloxi-, p-metoxibenziloxi-karbonil-, formilvagy trifluor-metilcsoportot jelent, — majd a kapott oxidot redukáljuk (ha n értéke 1) és — ha jelen vannak —, a védőcsoportokat eltávolítjuk. Természetesen, ha R° hidrogénatomot jelent, akkor az oximot védeni kell. Az oxim védelmét bármely ismert, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerrel végrehajthatjuk. Nevezetesen tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propilcsoportot használhatunk, és ezeket acidolízissel, például trifluorecetsavval, vizes vagy vízmentes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsavval távolíthatjuk el. Az eltávolítást a többi védőcsoport eltávolításával egyidejűleg vagy előtte vagy utána hajthatjuk végre. Az is magától értetődik, hogy ha az I általános képletű vegyület olyan szubsztituenst tartalmaz, amely hajlamos reagálni, akkor ezt a csoportot (ha hidroxicsoportot tartalmaz), előzetesen védeni kell. Ezenkívül, ha az I általános képletű vegyület olyan szubsztituenst tartalmaz, amely a redukciós reakciót zavarja, úgy előnyös olyan VTI általános képletű vegyületet használni, amelynek képletében n értéke O (különösen akkor, ha hidroxicsoportot tartalmaz). 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
