184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 184 366 c) Mi vei a hatóanyag sok száz, késleltetett hatású, egyedi adagra, például gömbalakú részecskék, illetve pelletek vagy kikerekített granulátum-alakra van elosztva, az eltérő tartózkodási időtartam-különbségeknek és a gyomorbélrendszerben levő pH értékeknek a vérszintre gyakorolt hatása a vándorlási sebesség statisztikus eloszlása által kiegyenlítődik. A 4. ábrából kitűnik, hogy a találmány szerinti késleltetett hatású készítménynél mennyire különböznek a vérszintek az azonnal ható alakkal kapottakétól. Látható, hogy a késleltetett hatású alak adagmennyisége 220 mg, vagyis több, mint az azonnal ható alak 150 mg adagmennyisége, mégis alacsonyabb vérszint-maximumokat érünk el, ami azonban több óra hosszat magasabb szinten megmarad. Az új késleltetett hatású készítmények bioértékesíthetősége (a vérszintgörbe alatti felületként számítva) 90 és 110 % között van (azonos adagmennyiségnél az azonnal ható készítményre vonatkoztatva). A következő példák a találmány lényegét magyarázzák anélkül, hogy a találmányt korlátoznák. 1. példa 200 kg, 0,6—0,8 mm részecskeméretű kikerekített borkősav-előmagot forgó üstben 10%-os alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal (erre a célra kevés szénatomos alkoholok alkalmasak) egyenletesen megnedvesítünk, és 8 rész dipiridamol és 2 rész borkősav finoman porított keverékével addig szórjuk be, amíg a pelletek ismét szabadon gurulnak. Rövid ideig tartó szárítás után ragasztóoldatot poriasztunk rájuk, és ezután további pormennyiséget viszünk fel. Ilyen módon összesen 300 kg porkeveréket használunk fel, és erre körülbelül 150 liter ragasztóoldat szükséges. Az ennek megfelelően kapott hatóanyag-pelletek mérete 0,9 és 1,2 mm között van, és mintegy 46% dipiridamolt és 50% borkősavat tartalmaznak. Az utolsó porfelvitel után a pelleteket alaposan megszárítjuk. 2. példa 200 kg, 0,5—0,53 mm részecskeméretű, ki nem kerekített citromsav előmagot az 1. példával pontosan azonos körülmények között 300 kg, 8:2 arányú dipiridamol-citromsav porkeverékkel 0,8—1,0 mm nagyságú pelletekké alakítunk. Előmagként (mindékor 200 kg mennyiségben) a fent említetten kívül még a következő savakat és savasan reagáló anyagokat is használhatjuk: aszkorbinsav, almasav, borostyánkősav, nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfát, betain-hidroklorid és az említett több-bázisú szerves savak mononátrium- vagy monokáliumsói. A 8 rész dipiridamolból és 2 rész savból álló felhordandó porkeverék savalkotórészeként borkősavon és citromsavon kívül a fent említett savak és sók szintén alkalmazhatók. Ezenkívül ezeknek az anyagoknak keverékei savas alkotórészekként ugyancsak használhatók. A magra felhordandó keverékben adipiridamol és a savasan reagáló alkotórész aránya a fent említett 8:2 arányon kívül a következő érték is lehet: 10:1, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9. Ezenkívül a 200 kg súlyú előmagokra a fent említett 300 kg porkeveréken kívül a fent említett összetételek következő mennyiségei is felhordhatok: 100 kg, 200 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg. Az ily módon előállított hatóanyag-pelletek 5 nagysága 0,7—1,5 mm. A dipiridamol és a savas alkotórész aránya 3:1 (600 kg dipiridamol 200 kg előmagon) és 1:25 között lehet. 3. példa 1 g Fluidizációs granuláló készülékben 15 kg porított dipiridamolt 17 kg borkősavval keverünk. Metilénklorid-izopropanol elegyben 25 kg hidroxi-propil-metil-cellulózt oldva, 5 % -os oldatot készítünk, és ezt lassan felporlasztva, granulátumot állítunk elő. A szárított, gömbalakú granulá- 1 g tűm 90 % -ának mérete 0,6 és 1,0 között van. Dipiridamoltartalma körülbelül 45 %. Borkősav helyett citromsavat, aszkorbinsavat, fumársavat, almasavat, borostyánkősavat, az említett több-bázisú savak mono-nátrium- vagy monokáliumsóit, nátrium- 20 va§y kálium-hidrogén-szulfátot, betain-hidrokloridot is alkalmazhatunk. A keverék összetételének változtatása következtében a dipiridamol-tartalom a következő értékeket is felveheti: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%. 25 4. pédla Az 1. és 2. példa szerint előállított 19 kg dipiridamolhatóanyag-pelleteket energiatörő hasábbal ellátott gyorsan forgó drazsírozó üstben 675 g metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eud- 30 ragit S) és 675 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) keverékének 8,5 kg 1:1 arányú aceton-izopropanol eiegygyel készült oldatával bepermetezünk. Lágyítóként 150 g triacetint adunk hozzá. A hatóanyag felszabadulást az USP XX Paddle- 35 módszere (100 fordulat/perc) szerint határoztuk meg. A felszabadulás mérését más megjegyzés híján mindig a következő körülmények között végeztük: 1 óra hosszat 2,0 pH-nál, 1 óra hosszat 4,5 pH-nál; 40 a többi idő alatt 6,0 pH-nál. A pufferolást dinátriumhidrogén-foszfát oldattal végeztük. A következő dipiridamol-felszabadulási értékeket kaptuk: 1 óra alatt 5,0%, 2 óra alatt 23,1%, 3 óra alatt 48,0%, 4 óra alatt 63,0%, 5 óra alatt 75,1%, 6 óra alatt 84,0%, 7 óra alatt 89,0%. 4a.példa Az 1. példa szerint előállított 276 kg dipiridamolhatóanyag-pelleteket forgó üstben szakaszosan 19,92 kg metakrilsav-metakrilsavészter keverékpolimer (Eudragit 55 S) és 4,08 kg hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55) 300 kg 3:7 arányú aceton-izopropanol eleggyel készült oldatával bepermetezzük. Lágyítóként 8,16 kg triacetint és elválasztószerként 4,08 kg talkumot adunk hozzá. 60
