184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 366 2 minősíthető. A negyedik kísérleti személynél valamivel magasabb, de ugyancsak teljességgel elégtelen vérszintet találunk (a viszonylagos bioértékesíthetőség körülbelül 30%). A teljesen elégtelen és még erősen ingadozó vérszitek is azt mutatják, hogy ettől a készítményalaktól megfelelő hatékonyság nem várható. A 75.28462 számú francia nyílvánosságrahozatali iratban korszerű késleltetett hatású, pelletek alakjában levő dipiridamol-készítmény t (lásd a 2. pontot) írnak le. A hatóanyagot közömbös anyagú előmagra viszik fel, és ezt ezután késleltető hatású bevonattal látják el. Ebben a közleményben leírják, hogy a késleltetett hatású dipiridamol-készítmény kialakítására az Eurand-eljárás (a pelletek polimerburokkal való bevonása) szerint készült pelletek alkalmasak. Az egyetlen betegnél megadott vérszint-görbét egyáltalán nem lehetett megerősíteni olyan in vivo végzett kísérletekkel, amelyeket 10 önkéntes kísérleti személyen szintén Eurand-módszerrel előállított dipiridamol pelletekkel végeztünk. A véletlenszerű összehasonlító kísérlet (késleltetett hatású pelletek öszehasonlítása a késleltetés nélküli dipiridamol drazsékkal) (lásd az 1. ábrát) azt mutatja, hogy a késleltetett hatású dipiridamol pelletekkel elért vérszint a késleltetés nélküli kereskedelmi alakkal elérthez képest kezdetben még határozottan kisebb is, és nem is tart tovább. Semmi módon nem lehet tehát ezt a dipiridamol késleltetett hatású alakjának tekinteni, annál kevésbé, mivel a viszonylagos bioértékesíthetőség — a drazsékhoz viszonyítva — körülbelül felére csökken. így tehát az összes eddig ismert, késleltetett hatású dipiridamol-készítmény teljesen alkalmatlannak bizonyult annak ellenére, hogy az alkalmazott módszerekkel más hatóanyagokból nagyon jól használható, késleltetett hatású gyógyszerek állíthatók elő. Az imsert késleltetett dipiridamol-készítményekből a vékonybélbe való bejutás után a pH megnövekedése következtében a készítményből dipiridamol többé már nem oldódik ki, a hatóanyag felszívódás megszűnik, és a kívánatos, hosszú ideig, tartós vérszint elérése ki van zárva. Most olyan késleltetett hatású dipiridamol-készítményt sikerült kidolgoznunk, amely a dipiridamol különleges tulajdonságait teljes mértékben tekintetbe veszi, az ismert késleltetett hatású dipiridamol-készítmények fent vázolt hátrányait nem mutatja, és a vérben hosszú ideig tartó dipiridamol-koncentrációt hoz létre. Ezt úgy sikerült elérni, hogy különföle farmakológiai technológiáknak eddig még nem alkalmazott és nem kézenfekvő kombinációi a szakember által előre nem látható kedvező eredményre vezettek. Ebben a munkában a következő elveket alkalmaztuk: (1) A dipiridamol oldhatatlanságát a mélyebben fekvő bélszakaszok nagobb pH értékeinél savas hatású anyagok hozzáadásával ellensúlyoztuk. (2) A dipiridamolt és a savat olyan membránnal vesszük körül, amely a savnak a nagy fölöslegben levő bélnedv által való gyors közömbösítését megakadályozza, és a sokkal gyorsabban oldódó savat elegendően hosszú ideig visszatartja. (3) A dipiridamolból és savból álló részecskéket olyan membrán veszi körül, amelynek a következőkben közelebbről ismertetendő speciálisan dipiridamolra kidolgozott felszabadítási jellemzői vannak. Ez a késleltetett hatású dipiridamol-készítmény lényegileg egy sor egyforma vagy különböző nagyságú gömbalakú ré szecskéből — ezek a részecskék dipiridamolt vagy a dipiridamol kristályos sóit és savas anyagokat, például szerves fogyasztható savakat — 1 mól dipiridamolra számítva legalább 1 egyenérték savat — tartalmaznak, a savrész azonban ennél lényegesen nagyobb is lehet, például 30 egyenérték, de előnyésen 3—10 egyenérték mennyiségben lehet jelen —, valamint a gömbalakú részecskéket körülvevő, a pH-tól függő hatóanyag-felszabadítást lehetővé tevő, lényegileg savban oldhatatlan, de bélnedvben oldható lakkból készült dializáló membránból áll, és a burkolatrész súlyaránya a gömbalakú részecskék súlyára vonatkoztatva célszerűen 3—30 súlyszázalék lehet. A gömbalakú részecskék előállítására például a dipiridamolt savas anyagokkal, például fogyasztható szerves savakkal, így citromsavval vagy borkősavval a fent megadott arányban összekeverve granuláljuk. A granulátumhoz segédanyagokat, például tejcukrot és magnéziumsztearátot adunk, majd például 2 mm átmérőjű domború magokká sajtoljuk. A gömb alakú részecskéket azonban gömb alakú nagyobb kristályok alakjában is (például a dipiridamol kristályosodott sói alkalmazásakor) kikerekített granulátumként vagy kis gyöngyöcskék, úgynevezettek pelletek alakjában is előállíthatjuk. Az ilyen alakokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Előnyösek a kis, 0,1—3 mm átmérőjű, előnyösen 0,8—1,5 mm átmérőjű gyöngyöcskék. Savként sokféle, toxikológiailag áratalmatlan savat, például finnársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, borostyánkősavat. aszkorbinsavat vagy ezen savak keverékeit vagy savanyú sókat, például nátrium- vagy káliumhidrogén-szulfátot, betain-hidrokloridot vagy a borkősav vagy a citromsav mononátrium-, illetve monokáliumsóit is használhatjuk. Előmagként más savakat is, például savasan reagáló anyagokat is alkalmazhatunk, mint amelyeket a felhordandó porkeverékben használunk, vagyis a fent említett fogyasztható szerves savakból és savasan reagáló anyagokból álló magra mindenkor egyéb savakat és savasan reagáló anyagokat dipiridamollal keverve, a fent leírt módon hordhatunk fel. Ezenkívül az előmagra felhordandó keverék savas alkotórésze több, fent említett savból és savasan reagáló anyagból állhat. Az előmag számára különösen azok a savas anyagok alkalmasak, amelyek alakja közelítően gömbalakú, ilyen például a borkősav, citromsav, almasav, borost>ánkősav, aszkorbinsav, nátrium- vagy kálium-hidrogénszulfát, a több-bázisú savak mono-nátrium- vagy monokáliumsói és a betain-hidroklorid. A dipiridamol és a savas anyagok arányát olyannak kell választani, hogy a dipiridamol tökéletes felszabadítása biztosítva legyen. Mivel ez az arány az alkalmazott bevonat típusától is függ, a részleteket a következőkben ismertetjük. A részecskéket, illetve pelleteket — amint fentebb már említettük —, ismert eljárásokkal, például drazsírozó készüléken a Merumeriza-eljárás szerint porított savból és porított dipiridamolból ragaztóoldat segítségével állítjuk elő. Az előállítást például pelletizálö tányérok, illetve kü5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
