184366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(dietanol aminio)-4,8 dfipiridino-piridino[5,4-d] pirimidint tartalmazó késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 366 2 lönleges keverőkarokkal ellátott nedvesen keverő készülékek használatával is végezhetjük. A pelleteket azonban előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a szokásos közömbös anyagokból, például cukorból vagy cukoralkoholokból stb., vagy a fent leírt alkalmas savakból álló előmagokra tapasztószerjelenlétében a hatóanyagot felvisszük. A savas anyagok használatának két különleges előnye van: 1. A késleltetett hatású készítményekben alkalmazott dipiridamol mennyisége adagonként előnyösen 150—250 mg lehet. Mivel célszerűen nagyjából ugyan ilyen súlymennyiségű savra van szükség, ez az adagmenynyiség csak akkor vihető be egyetlen, könnyen lenyelhető kapszulába, ha a dípiridamol és a sav együttesen a nyers pellet 90—95%-át teszi ki. Iners előmagok használatával ezt nem lehet elérni. 2. A központi savmag, amely dípiridamol és sav keverékével van körülvéve, megkönnyíti a dipiridamolnak egyébként nagyon nehezen elérhető felszabadítását. Alkalmas tapaztószerek a ragasztóoldatok, például keményítőcsiriz, cukorszirup és a zselatin, guragyanta, cellulózészterek (például metil-, etil-, hidroxietil-, hidroxipropil-metil-cellulóz) vagy polivinil-pirrolidon oldatai. Az előnyös eljárásmód részletei a következők: a borkősavból készült, 0,3—1 mm, előnyösen 0,5—0,7 mm átlagos átmérőjű kikerekített előmagokat alkalmas üstben alkoholos polívinil-pirrolidon-oldattal bepermetezzük, és 80 rész dípiridamol és 20 rész borkősav keverékét addig adjuk hozzá, amíg a golyócskák ismét szabadon gurulnak. Szárítás után ezt a műveletet az összes hatóanyag felviteléig többször megismételjük. A keletkezett dipiridamol-pelletek nagysága 0,9—1,2 mm, és előnyösen 95%-nál több 1,0:1,1 arányú hatóanyagot és savat tartalmaznak. Az is lehetséges azonban, hogy a hatóanyagot a ragasztóoldatban feloldjuk, illetve szuszpendáljuk, és ezt az oldatot vagy szuszpenziót az előmagok felületére egyenletesen felvisszük. Széles körű in vitro és in vivo kísérletek azt mutatták, hogy a lakk összetételének különösen nagy a jelentősége. A pelletekre felporlasztott lakknak a gyomor-bélutak felszívóképes részében nem szabad feloldódnia, a buroknak addig kell az emésztőcsatornában megmaradnia, amíg az összes hatóanyag ki nem diffundál. A buroknak ugyanis a magban lévő savat mindaddig vissza kell tartani, amíg a benne levő dípiridamol teljesen fel nem oldódott. Ha a burok idő előtt oldatba megy, illetve áteresztővé válik, úgy a nagy feleslegben levő bélnedv a pelletek, illetve gömböcskék belsejébe behatol, és az ott jelenlévő savat közömbösíti. Ezzel együtt a dipiridamolnak a bél pH tartományába való gyakorlati oldhatatlansága miatt hatóanyag nem kerülhet oldatba, és nem szívódhat fel. A pelletek belsejében levő sav, amely az oldószerben oldódik, maga részéről feloldjaa dipiridamolt, és magával viszi a késlelető hatású pelletek membránján át. Mivel a bélrendszer mélyebb szakaszaiban a burok átbocsájtóképessége fokozódik, a pelletek tovahaladása folyamán a bélutak alsó tartományában a savas hatóanyag-oldat fokozatosan felszabadul. A 6,0—7,0 pH-jú mesterséges bélnedvvel végzett in vitro hatóanyag-leadási kísérletek azt mutatták, hogy a dipiridamol hatóanyag a bevonattal ellátott késleltetett hatású készítményből kidiffúndál annak ellenére, hogy a hatóanyag 4 pH-tól kezdve gyakorlatilag oldhatatlan. Nyilvánvaló, hogy a bélnedvnek a késleltetett hatású készítménybe való behatolásakor a jelenlevő savnak pufferoló hatása van. Annak ellenére, hogy a késleltetett hatású készítményt körülvevő bélnedv 6,0—7,0 pH-ju, a késleltetett hatású készítmény belsejében savas közeg van, and által a dípiridamol oldódik, és ebben az oldott alakban kidiffundálhat; ezáltal az emésztőcsatornában a fokozatosan oldódó, felszívódásra alkalmas dípiridamol felszabadul. Meglepő és előre nem látható volt az, hogy a készítményből kijutó dipiridamol ebben az alakban hosszabb ideig felszívódóképes marad, pedig ha például a dipiridamolt mikronizált alakban viszszük be a bélnedvbe, úgy nem szívódik fel. Enneka váratlan hatásnak oka talán az lehet, hogy amint az in vitro kísérletekben is mefigyelhető, a bélnedvben sokáig tart a dipiridamol-túltelítettség; vagy az lehet az oka, hogy a dipiriiamol molekulárisán diszpergált állapotban csapódik ki, és ilyen finom eloszlású állapotban van a felszívódáshoz. Mivel az oldott dipiridamol közvetlenül a gyomor elhagyása után a felső bélszakaszban különösen gyorsan szívódik fel, ami túlságosan magas vérszint-maximumhoz vezethet, másrészt az alsó bélszakaszokban a felszívódási sebesség lényegesen csökken, ezért késleltető burokra van szükség, ami a hatóanyag felszabadulását eleinte lassítja, majd ezután gyorsítja. Ezek a körülmények új, a dipiridamol szokatlan tulajdonságaihoz specifikusan hozzáigazított olyan típusú dializáló-membránt igényelnek, amely bizonyos pH-tól függő, szabályozott felszabadulást tesz lehetővé. A burok anyagi összetételét úgy választjuk, hogy 4,5 pH tartományig a hatóanyag felszabadulása lassuljon, és ezután a nagyobb pH tartományban gyorsuljon. A gyógyszernek a gyomorban való bentmaradása, valamint a gyomorban és a különböző bélszakaszokban a pH értéke az egyes személyeknél, sőt különböző időpontokban ugyanazon személyeknél is erősen változó lehet. Ezért a felszabadításnak a pH-től való túlságosan nagy függése nagy időbeli különbségeket okozhatna a vérszintben. Ha azonban a teljes adagmennyiséget többszáz önálló, kicsiny, késleltetett hatású alakká osztjuk szét, úgy ennek a késleltetett hatású alaknak statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladását biztosíthatjuk a gyomor-bélutakon át. Az egyes betegeknél tapasztalható pH-változások és a gyomorbélmozgékonyság különbségeinek a dipiridamol vérszintváltozásra gyakorolt hatása ezáltal messzemenően kiegyenlíthető. A bizonyos pH-tól függő szabályozott felszabadulás elvének megvalósítása dípirídamolnál gömbalakú részecskék, például kikerekített granulátum vagy pelletek alkalm ázását kívánja meg. Ezt in vivo kísérletekben azáltal lehetett bizonyítani, hogy azonos buroktípusú, egyes 6 mm átmérőjű magok, illetve pelletek beadása után a vérszintet összehasonlítottuk. A 2. és 3. ábrákon 6 kísérleti személy vérszintjét az idő függvényében szemléltetjük. A 2. ábránál az adagmennyiség egyetlen kapszulába töltött többszáz pelletre volt felosztva, míga3. ábránál 6 magot egy kapszulában alkalmaztunk. Látható, hogy a vérszint a 2. ábrán sokkal egyenletesebb, mint a 3. ábrán. Ezenkívül a 3. ábrán látható az is, hogy azonos kísérleti személyeknél különböző napokon megállapított vérszintek nagyon különbözőek. A4, ábrával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
